药物洗脱球囊对冠状动脉支架内二次再狭窄的临床疗效观察

韩明磊 金卫东 刘振 王成 崔佳佳 李艳茹

453000 新乡市中心医院心内科

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)是治疗冠心病的主要方法，但存在支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)等问题[1]。裸金属支架可降低ISR，但其20%～30%的ISR率仍限制了临床应用。通过改进材料及制造工艺，新型的药物洗脱支架(drug-eluting stent， DES)明显降低ISR。然而，冠状动脉造影随访发现，DES相关的再狭窄仍然是一个问题[2]。根据最新的指南，药物洗脱球囊(drug-eluting balloon， DEB)是治疗DES首次ISR的推荐方法[3]。尽管DEB治疗ISR时，可减少冠状动脉内再次置入支架，使ISR发生率下降[4]。然而，DES治疗二次ISR的研究较少且尚无定论。因此，我们比较DEB和DES治疗冠状动脉支架内二次ISR的效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性选取新乡市中心医院心内科2014年6月至2016年6月冠脉造影证实冠状动脉支架内二次ISR，并需再次PCI治疗的不稳定型心绞痛患者124例。冠状动脉支架内二次ISR即靶病变第二次置入支架后，因再发心绞痛行冠状动脉造影证实支架内二次ISR。根据治疗方式(根据术者判断及患者意愿决定)分为DEB组(62例)和DES组(62例)。男性97例，女性27例，年龄50～80岁，平均(70.3±4.7)岁。两组年龄、性别、民族、职业和居住地等差异均无统计学意义(均为P>0.05)。入选标准：(1)年龄18～80岁；(2)不稳定型心绞痛诊断标准按照中华医学会心血管病学分会制定的《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》；(3)单支支架内病变且狭窄大于75%(直径法)。排除标准： (1)急性心肌梗死；(2)心功能Ⅲ-Ⅳ级(NYHA分级)；(3)不耐受拜阿司匹林、氯吡格雷和他汀类药物；(4)既往有先天性心脏病、风湿性心脏病、扩张型和肥厚型心肌病、急性感染、外伤、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、活动性炎性疾病和精神疾病等；(5)预期寿命小于1年；(6)怀孕及待孕女性。本研究符合医学伦理学要求，经本院伦理委员会批准通过。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

冠状动脉造影证实冠脉支架内二次ISR的患者，根据术者及患者意见决定治疗方案。所有患者PCI术前一天给予阿司匹林肠溶片300 mg及氯吡格雷300 mg口服，PCI术中给予肝素100 U/kg。接受DEB和DES治疗的患者术中均用普通球囊预扩张。DEB组(SeQuent Please， 德国)，其直径与靶血管直径之比为1.1∶1，长度为超过靶血管病变近端和远端2 mm，扩张压力6～8 atm，扩张时间为30～60 s，残余狭窄小于30%为手术成功；DES可选用乐普、海利欧斯(国产)或美敦力、雅培(进口)；术后阿司匹林肠溶片 100 mg/d，波立维 75 mg/d，DEB组患者双联抗血小板治疗至少3个月，而DES组至少应用1年。

1.3 观察指标

主要终点：1年后行冠状动脉造影，复查靶病变血管晚期管腔丢失率，并记录主要不良心血管事件(major adverse cardiac event， MACE)发生率，MACE包括心源性死亡和急性心肌梗死。

次要终点：1年后随访的全因死亡、靶血管血运重建和靶病变再次血运重建。靶血管血运重建定义为靶血管任何部位的再次介入治疗，靶病变再次血运重建定义为治疗节段内及治疗节段近端和远端5 mm内。根据Mehran将ISR病变分为Ⅰ型局灶型(长度小于10 mm)、Ⅱ型弥漫型(长度大于10 mm，局限于支架内)、Ⅲ型增生型(长度大于10 mm，超出支架边缘)及Ⅳ型闭塞型(TIMI血流0级)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组患者的年龄、男性、高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟比例均无明显差异(均为P>0.05)；肾小球滤过率及左心室射血分数亦无明显差异(均为P>0.05)；靶病变血管和ISR分型差异也无统计学意义(均为P>0.05)。两组冠状动脉支架内二次ISR以高血压、糖尿病患者为著，且多位于前降支，表现为局灶型病变，见表1。

2.2 两组冠状动脉PCI术中及术后情况

两组患者PCI术前靶血管直径、靶病变最小直径、靶病变长度和靶血管狭窄百分比差异均无统计学意义(均为P>0.05)；PCI术中应用的预扩张球囊数量、球囊直径及预扩张压力差异无统计学意义(均为P>0.05)；PCI术后即刻靶血管直径、靶病变最小直径差异无统计学意义(均为P>0.05)，但DES组靶血管即刻获得直径和残余狭窄百分比明显优于DEB组(均为P<0.0001)，见表2。

2.3 随访1年后两组的预后情况

随访1年，复查冠状动脉造影发现，两组患者ISR病变中以Ⅱ型为主，DES组患者在靶病变最小直径、靶病变直径狭窄百分比、晚期管腔直径丢失和晚期管腔直径净获得均明显优于DEB(均为P<0.05)；DES组患者晚期管腔直径丢失率明显小于DEB组(P=0.003)。此外，两组患者的急性心肌梗死和全因死亡的发生率均无明显差异(均为P>0.05)，但DEB组患者靶血管血运重建和靶病变再次血运重建率均明显高于DBS组(均为P<0.05)。见表3。

2.4 多因素分析

高血压(OR=1.17，95%CI：0.23～1.26)、糖尿病(OR=1.93，95%CI：1.62～2.59)、靶血管直径(OR=0.27，95%CI：0.01～1.17)、靶病变长度(OR=1.36，95%CI：0.94～1.57)和支架内弥漫型病变(Ⅱ型)(OR=1.85，95%CI：1.15～1.87)是支架内二次ISR的相关因素(均为P<0.05)。其中，高血压、糖尿病、靶病变长度和支架内弥漫型病变是其危险因素，而术后靶血管直径是其保护因素，见表4。

3 讨论

本研究发现，冠状动脉ISR以局灶性病变为主，约占总病变类型的1/3～1/2，与Iakovou等[5]研究结果一致。但冠状动脉支架内二次ISR以弥漫性病变为主，约占总病变类型的1/2，局灶型仅占不到1/5。

表1 两组基线资料比较

表2 两组冠状动脉PCI术中和术后情况

表3 随访1年后两组患者冠状动脉造影和预后情况比较

表4 冠状动脉支架内二次ISR的单因素与多因素分析

研究进一步发现，普通球囊治疗ISR的二次狭窄率为49.1%，DES治疗ISR的二次狭窄率为25%[6]。反复支架的置入刺激血管内皮弥漫性增生，其可能机制为：(1)多层钢梁导致血管内皮化延迟和内皮炎症反应时间延长；(2)多层钢梁导致支架贴壁不良及支架膨胀不全；(3)反复抗增生药物植入导致血管内皮化不均匀；(4)血管弹性和顺应性显著下降；(5)支架表面血栓形成与平滑肌细胞迁移[7]。

尽管国内外临床试验已经证实DEB治疗首次ISR的有效性及安全性不劣于DES[8]，但对于反复ISR的最佳治疗策略仍无定论。近期，Steinberg等[9]研究发现，用DES治疗DES后二次ISR发生率是DES治疗裸金属支架内二次ISR发生率的2倍。我们发现，尽管DES治疗支架内反复ISR效果明显优于DEB，但ISR发生率仍约30%。这可能与首次ISR的基础病理生理和再狭窄组织的不同有关；其次，反复支架置入易导致支架贴壁不良或膨胀不全，支架表面形成微血栓，血栓作为血管平滑肌细胞迁移平台，在血栓表面形成新的基质和胶原，促进新生内膜形成，最终过度增生的血管内膜导致二次ISR的发生。

1年后复查冠状动脉造影发现，DEB治疗反复ISR的靶血管血运重建和(或)靶病变血运重建率和ISR发生率均明显高于DES治疗。日本一项回顾性分析证实，应用DES与普通球囊治疗反复ISR，DES组的二次ISR发生率和靶病变再次血运重建率均明显低于普通球囊组，但此优势仅在靶血管为局灶型病变明显，而在弥漫型等其他病变类型中优势不显著[10]。冠状动脉造影随访还发现，反复ISR患者以弥漫型病变为主，多因素回归分析证实支架内弥漫型病变是冠脉支架内反复ISR的独立危险因素。DEB组54.84%的二次ISR病变表现为弥漫型，DES组为22.58%，故如何预防反复支架置入后的支架内弥漫性病变是研究的重点之一。多因素回归分析还发现，高血压和糖尿病也是冠状动脉支架内反复ISR的独立危险因素，因此需严格控制患者的血压和血糖。两组MACE发生率无明显差异，但DEB组患者的晚期靶病变管腔丢失率明显高于DES组，因此DEB不是治疗反复ISR的理想方法。

总之，DEB治疗冠脉支架内二次ISR虽然安全，但疗效不理想。因本研究样本数量有限，仍需要多中心、大样本、高质量的研究证实。

利益冲突：无