癌症治疗与冠状动脉损伤

张海涛

100037 北京，国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院心血管内科

癌症患者并发心血管问题日益受到重视，其中冠状动脉疾病是最常见的并发症之一。某种程度上，冠心病和癌症发病人群相同，两种疾病的发生率都随年龄增长而升高。生活方式中的危险因素也相同，如吸烟、糖尿病、肥胖及高血压等。Framingham危险评分不仅可预测冠心病，某些癌症的发生几率也同样升高[1]。而合并冠心病使癌症患者的管理复杂化，同理，合并癌症也使冠心病患者的管理更为复杂。

对癌症治疗与冠状动脉损伤这一交叉领域知识的了解，将使医生在面对这一特殊情况时能够识别预示冠状动脉缺血病情进展的表现，以免冠心病影响癌症的治疗。因为一旦患者开始进行积极的抗癌治疗，冠心病的治疗就受到了限制，治疗可能不得不终止，反之亦然。早期鉴别有冠心病风险的癌症患者，可以在冠状动脉事件发生之前启动干预，防止冠状动脉事件的发生，更重要的是防止挽救生命的抗癌治疗的终止。

1 癌症治疗与冠状动脉损伤

1.1 癌症药物与冠状动脉损伤

一系列传统化疗药物、新型靶向药物、放射治疗均与冠状动脉缺血事件及心肌梗死相关[2]。除会导致内皮损伤和血管痉挛的5-氟嘧啶和卡培他滨，抗微管药物的紫杉醇和多西他赛也名列其中。烷化剂顺铂会导致内皮损伤与血小板激活聚集，使冠状动脉痉挛缺血。顺铂联合博来霉素或长春新碱给药时，内皮损伤更加严重。靶向药物血管内皮生长因子信号通路抑制剂舒尼替尼和索拉非尼与心血管事件显著增多相关。而包括帕唑帕尼、尼洛替尼和帕纳替尼在内的酪氨酸激酶抑制剂也与冠心病病情恶化相关。贝伐珠单抗会导致缺血性心脏病和事件风险增加。其他用于激素治疗起效的药物，如芳香酶抑制剂、抗雄激素类药物等，以及其他用来治疗前列腺癌的药物也与心肌梗死和心绞痛相关。

癌症治疗的应激状态，如外科手术、药物导致的血管痉挛、血栓形成、重度贫血、消耗、血小板活化和内皮损伤等，均可“激活”冠状动脉疾病，导致急性冠状动脉综合征。或者，非心脏手术或脓毒症时机体对心脏泵功能的需求增加可能会降低冠状动脉储备，导致随后发生的冠心病。此外，由于骨髓移植后的移植物抗宿主病，免疫攻击也会影响动脉血管[3]，包括冠状动脉和外周动脉均会受损，从而导致严重的冠心病。

1.2 放射治疗与冠状动脉损伤

几乎一半的癌症患者需要接受放射治疗，而纵隔放疗与心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和瓣膜损伤在内的心血管疾病风险增加相关[4]。近几年放疗技术取得突破性进展，医生可以使用更准确的剂量，并结合三维模型靶向照射肿瘤，较以前更有效降低对心脏和冠状动脉血管的直接放射。但一些癌症放疗中，如左乳腺癌、肺癌或霍奇金淋巴瘤，心脏仍会大部分暴露在射线中。

射线可以损伤心脏所有结构，包括冠状动脉，其损伤主要位于冠状动脉近段或开口处，如左主干和右冠状动脉近端，导致这些患者无症状性心肌梗死、致死性缺血性心血管疾病风险显著增加。而相比未经放疗者，放疗患者冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)治疗有更高的再狭窄率。目前尚无有关放疗诱发的冠状动脉支架再狭窄发生率的数据。

1.3 癌症治疗相关冠状动脉损伤临床分类

在临床实际情况下，冠心病和癌症交织并发的情况及其治疗过程是相当复杂的。患者之前有明确的冠状动脉疾病，甚至曾有血运重建治疗，但相对稳定，现发生的癌症情况，其基础冠状动脉问题将影响癌症外科治疗和放化疗进行。另一种情况是患者并无明确冠状动脉疾病病史，在确诊癌症后的治疗期发生冠状动脉事件，这其中癌症治疗导致的冠状动脉并发症可能性极大，癌症进展又并发急性冠状动脉事件将严重影响其后续治疗，这也是最棘手的情况。

对这些疾病状态进行分类非常必要，以便管理癌症和冠状动脉疾病的患者。目前这方面的工作还在探索，尚无统一标准。Sueta等[5]根据临床情景，将这一交叉领域情况划分为4类，分别为副肿瘤综合征、癌症治疗中的心脏毒性、动脉粥样硬化与癌症并存和良性肿瘤并发心血管疾病(表1)。其中发生血栓形成及癌性心包炎时为癌症急症情况，需要紧急处置。这种分类充分考量了临床主要矛盾，从而有助于进行科学决策，既要保证急性冠状动脉综合征时患者的生命，也要全力避免癌症治疗的中断。

2 治疗策略

在开始一系列重要的癌症治疗之前的冠心病风险评估与进行非心脏手术患者的评估过程类似。积极治疗癌症期间又诊断为冠心病的患者有着不同的风险/效益比，而急性冠状动脉综合征治疗指南的策略可能并不适用于正在进行癌症治疗的情况。制定决策时需要同时优先考虑多种因素，癌症与心脏病二者的紧急程度，以及癌症的分期、外科手术需要、化疗计划和医疗目标等。这需要肿瘤科医生和心脏科医生进行积极沟通。在积极接受癌症治疗的患者中，进行紧急血运重建的主要指征是急性冠状动脉综合征。此外，慢性稳定性冠心病患者如需进行复杂的癌症手术，除非提前进行血运重建治疗，否则患者对手术无法耐受，此时也要采取血运重建策略。

2.1 介入治疗与双联抗血小板治疗

只有明确冠状动脉解剖学结构之后，才能基于患者个人情况决定进行何种治疗。现今有经验的介入术者可以处理大多数的复杂解剖结构的病变，如左主干、左前降支开口或分叉病变等。冠心病治疗方式选择应考虑癌症类型及癌症治疗的预计影响，特别是在血小板管理方面，以及之后不久进行癌症外科手术的需要。

尽管支架存在支架内血栓及再狭窄问题，但这些问题发生率已很低。在因癌症进行手术或有严重血小板减少症的患者， 可能要提前终止双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)。新的支架系统经过重新设计，降低了易栓性，对DAPT治疗的持续时间需要重新评价。国际主流指南对DAPT持续时间的最初建议是1年，但关于DAPT最短和最佳持续时间的问题仍无明确答案。最近一项研究比较了佐他莫司洗脱支架和裸金属支架在无法依从DAPT患者中的疗效。研究发现，截止到术后30 d，43.6%的患者已经停止了DAPT治疗，60 d时有62.5%已停药。但佐他莫司洗脱支架组死亡率、心肌梗死和支架内血栓发生率均低于裸金属支架组[6]。越来越多的证据表明，在新的药物支架时代，6个月的DAPT治疗已经足够实现长期获益[7]。但尚没有研究比较癌症患者DAPT的最佳持续时间，也缺乏新型抗血小板药物普拉格雷和替格瑞洛在癌症患者这方面的数据。因此，需要从非癌症患者的有效数据中推测出治疗建议。目前已有若干研究报告，还有其他一些研究已在进行中，目的是确定早期终止DAPT治疗的安全性[8]。

表1 根据临床场景的肿瘤心脏病学Kumamoto分类[5]

2.2 CABG

CABG对适合外科手术的患者也是一种选择。如果预期癌症的治疗会导致严重的血小板减少，或非心脏手术的计划迫在眉睫，CABG不失为一种替代方案。相比介入治疗，CABG对DAPT治疗要求较低，无须顾虑是否会出现严重血小板减少。如果患者需要大手术切除癌症，可以在同期或分两期行CABG和癌症手术，尽量缩短癌症手术的延迟。荟萃分析表明，同时进行肺癌手术和CABG，循环辅助或非循环辅助，均能改善肺癌患者的无癌生存。联合治疗可以分期手术，也可以一站式进行，都是安全有效的治疗方法[9]。然而，在经过放疗的患者，心包经常会发生放射后纤维化，外科手术必须克服这个困难；且冠状动脉血管可能中层较薄和外膜纤维化[10]，这可能影响吻合。内乳动脉也经常会因放疗受损无法使用，也可能影响CABG的长期效果。

总之，虽然患者急性冠状动脉事件的生命威胁迫在眉睫，但中止癌症治疗的最终结局也并不遥远。决策往往是艰苦的，不仅限于临床两个专科的协作，心脏科医生对这种复杂临床问题的知识和经验，肿瘤科医生对患者癌症转归的客观判断，患者及家人对疾病与生命认知的不同等，都会影响到这一环节的决策。

3 展望

新的冠心病治疗思路正在逐渐改变，腔内影像技术的发展，以及功能性血运重建策略不断深化，心脏科医生更加有信心面对复杂病变和复杂患者，未来有条件将癌症患者这一不断壮大的特殊人群纳入冠状动脉管理的临床研究中。

新的证据更加支持血流储备分数在冠状动脉血运重建中的意义[11]。进而，对于血流储备分数检测无须接受血运重建治疗的患者，癌症治疗的继续是否会增加冠状动脉事件值得探索。

癌症治疗对冠状动脉的影响不仅限于功能意义的狭窄，还有应激状态下对冠状动脉不稳定病变的“激活”。通过血管内超声或光学相干断层扫描可准确识别病变性质，支架血栓形成的危险因素，如支架错位、支架不完全覆盖和支架内再狭窄等，有助于指导介入治疗和DAPT的时限[12-13]。

新的药物支架系统有更加优异的远期再通率和更低的血栓发生率，有越来越多的证据支持在真实世界应用新的支架系统，以应对包括癌症治疗在内的各种复杂情况。药物涂层球囊是另一种已经兴起的新技术，对于支架内再狭窄有明确的疗效，而在原位病变、小血管病变中，也正在获得有益的结果。其DAPT的治疗时限也仅为1～3个月。对于癌症进展期，迫切需要限期手术或放化疗，而又并发严重冠状动脉疾病的患者，新型支架系统和药物涂层球囊的应用，将能够在最短的时间内实现安全有效的血运重建，为癌症治疗提供保障。

综上所述，癌症患者并发冠状动脉损伤的情况日益普遍，心脏科和肿瘤科医生都应积极面对这一新的挑战，注重交叉领域知识的学习交流和经验积累。肿瘤心脏病学的发展一方面是促进医生和公众更加重视癌症治疗的心血管毒性，另一方面更要积极引入心血管领域新技术、新思想，为癌症治疗保驾护航。

利益冲突：无