儿童细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎的鉴别诊断

赵莹莹，李艳，叶平，张家伟，刘岭岭，陈志强*

1.宁夏医科大学临床医学院，宁夏银川 750004；2.宁夏医科大学总医院放射科，宁夏银川 750004；

脑膜炎是一种严重的脑膜感染性疾病，尤其在儿童和免疫力低下的人群中具有较高的发病率和病死率，且易导致中枢神经系统后遗症。病毒、细菌是最常见的病原体。细菌性脑膜炎病程非常危急，需要及时使用抗生素等治疗，否则可能导致永久性身体、神经精神疾病，甚至是致命性后遗症[1]；病毒性脑膜炎通常是一个良性过程，仅需给予支持性的对症治疗[2]。因此，临床早期诊断和治疗至关重要。本研究拟探讨细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎的临床及影像学表现的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析 2013年 1月－2017年12月宁夏医科大学总医院诊断为脑膜炎的 149例患儿的临床资料，其中细菌性脑膜炎79例，病毒性脑膜炎70例。患儿临床资料包括基本信息、病史、实验室检查和影像学检查等。细菌性脑膜炎组患儿年龄114～293 d，中位年龄140 d；病毒性脑膜炎组患儿年龄5.5～10.4岁，中位年龄7.8岁。两组患儿年龄比较，差异有统计学意义（P<0.05）。细菌性脑膜炎组71例（89.9%）患儿曾使用抗生素类药物；病毒性脑膜炎组61例（87.1%）患儿曾使用抗病毒或抗菌药物。

1.2 诊断标准 细菌性脑膜炎诊断采用“金标准”，即脑脊液培养发现病原菌。病毒性脑膜炎定义为脑脊液白细胞总计数>5/ml的基础上，血液或脑脊液中检测出特异性病毒抗体；或在发病前1周内有明确病毒感染史，且脑脊液培养阴性或脑脊液涂片阴性[3-4]。排除儿童真菌性脑膜炎、结核性脑膜炎、人类免疫缺陷病毒感染、免疫抑制治疗及诊断不明确者。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，计量资料以±s或中位数（四分位间距）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。绘制ROC曲线，计算曲线下面积（AUC）以及相应阈值、敏感度、特异度。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 发热是两组患儿入院时最常见的首发症状。细菌性脑膜炎组患儿易出现反应差、前囟膨隆；病毒性脑膜炎组患儿易出现头痛。两组患儿临床症状发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患儿临床症状比较[例（%）]

2.2 实验室检查结果 细菌性脑膜炎组与病毒性脑膜炎组比较，脑脊液白细胞、葡萄糖、蛋白、氯、糖/血糖比值以及血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）差异均有统计学意义（P<0.05），AUC值分别为 0.791、0.919、0.967、0.865、0.941、0.965。两组外周血白细胞计数、中性粒细胞计数及乳酸含量差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 MRI检查结果 本研究107例患儿行头颅MRI扫描以明确并发症发生情况，其中细菌性脑膜炎组73例，病毒性脑膜炎组34例。细菌性脑膜炎组47例行MRI增强扫描。30例显示脑膜强化，其中4例伴有室管膜强化；硬膜下积液31例；脑积水16例，部分出现脑室周围压力性外渗；15例累及脑实质，表现为皮层或皮层下异常信号；脑梗死/脑软化19例，其中15例为多发性梗死灶；脑出血5例。病毒性脑膜炎组20例行增强扫描。10例显示局限性脑膜强化，未见明显增厚；脑组织异常信号14例；脑萎缩2例；脑软化灶2例。细菌性脑膜炎组并发症发生率明显高于病毒性脑膜炎组，差异有统计学意义（χ2=7.944，P<0.01）。两组影像学特征见表3及图1、2。

表2 外周血及脑脊液实验室检查结果

表3 两组患儿MRI检查结果比较

图1 男，10个月，细菌性脑膜炎。轴位T1WI序列（A）；增强T1WI，增强扫描示柔脑膜广泛增厚、强化（箭），双侧基底节异常强化（箭头，B）；T2WI序列，双侧额颞枕叶部分脑回肿胀，左侧额叶脑梗死，双侧额叶皮层下脑软化灶（箭头），双侧额颞部硬膜下积液（箭），幕上脑室扩张、积水（星号，C）；T2 FLAIR序列（D）

图2 男，18个月，病毒性脑膜炎。轴位T1WI序列（A）；增强T1WI，增强扫描示双侧颞叶和左枕叶柔脑膜强化（箭，B）；T2WI序列（C）；T2 FLAIR序列，左侧颞叶和双侧枕叶脑回肿胀（星号，D）

3 讨论

脑膜炎是儿童常见的严重颅内感染性疾病，常因其血-脑屏障发育不完善、抵抗力差而在婴幼儿期发病。我国各级医疗机构均存在不合理使用抗生素的情况，不仅影响脑脊液培养结果，还在一定程度上掩盖了脑膜炎的发病情况[5]。因此对于可疑脑膜炎患儿，在无禁忌证的前提下均应尽早行腰椎穿刺及颅脑影像学检查。

脑脊液或血清中的生物标志物有助于早期诊断脑膜炎及其类型。脑膜炎释放大量炎性细胞因子导致脑脊液中的白细胞计数升高。本研究结果显示，细菌性脑膜炎组脑脊液白细胞计数明显高于病毒性脑膜炎组，最佳临界值为430/mm3，与Águeda等[6]的结果一致。但脑脊液白细胞计数易受抗菌药物影响，而脑脊液葡萄糖与血清葡萄糖比值下降可能是诊断细菌性脑膜炎的独立预测因子[7]。细菌性脑膜炎患者脑脊液葡萄糖与血清葡萄糖比值下降可能与以下因素有关：①病原菌在脑脊液中生长繁殖、白细胞代谢消耗葡萄糖；②炎性代谢产物增加，影响细胞膜的葡萄糖转运功能；③炎症导致血糖应激性增高[8]。本研究中，细菌性脑膜炎患者脑脊液葡萄糖与血清葡萄糖比值下降，脑脊液糖/血糖比值阈值为0.355，敏感度为77.27%，特异度为100%，AUC值为0.941，与Tamune等[9]的观点一致。而单独的脑脊液糖AUC仅为0.919，阈值为1.8 mmol/L，敏感度为81.21%，特异度为 98.56%。由此可见，脑脊液糖/血糖比值比单独的脑脊液糖更稳定。

CRP作为另一个独立预测因子，是机体对组织损伤或炎性刺激时产生的一种急性、时相性反应蛋白，在急性感染或创伤时急剧升高，且随病情进展而迅速发生相应的改变。本研究结果显示，与病毒性脑膜炎组相比，细菌性脑膜炎组患儿血清 CRP水平显著升高；CRP最佳临界值为19.6 mg/L，敏感度为88.89%，特异度为94.12%，AUC值为0.965；当CRP≥106 mg/L时，诊断细菌性脑膜炎的特异度可达100%。Sanaei等[10]认为血清CRP在57 mg/L的临界值诊断细菌性脑膜炎的特异度最高（100%），CRP≤19 mg/L可诊断为病毒性脑膜炎。Nigrovic等[11]报道CRP>100 mg/L是细菌性脑膜炎的特异性指标，但缺乏敏感性。

另外，脑脊液总蛋白的测定对两者的鉴别具有重要意义，可用于评估血-脑屏障的完整性。脑膜炎患者血-脑屏障通透性增加导致脑脊液蛋白增高。通常脑膜炎病情越重，中枢神经系统的血管通透性越高，脑脊液蛋白也越高。本研究结果显示，细菌性脑膜炎患儿脑脊液蛋白较病毒性脑膜炎明显增高。此外，潘氏试验是测定脑脊液蛋白的定性试验，因此两组潘氏试验结果差异有统计学意义。两组患儿外周血白细胞计数、中性粒细胞计数及乳酸含量比较，差异无统计学意义，纳入标准的差异可能影响试验结果，地区差异如病原体和抗菌药物使用及其频谱差异对结果也会产生影响[12]。

脑膜炎的影像学表现与其病理变化密切相关。MRI可清楚地显示脑实质、脑沟裂、蛛网膜下腔及脑室内的病变部位、性质、范围及程度。脑膜异常强化是影像学诊断颅内感染最直接、准确的证据。本研究结果显示，脑膜炎最常见的影像学表现是脑膜强化，两组差异无统计学意义。因此，脑膜强化仅能提示脑膜炎，但并不能区分其类型。既往研究显示，约33%的细菌性脑膜炎患儿将遗留不同程度的神经系统后遗症和并发症，其中硬膜下积液最常见；30%～60%的细菌性脑膜炎并发硬膜下积液，若行常规穿刺检查，其发生率可高达80%[13]。本组42.5%的细菌性脑膜炎患儿发生硬膜下积液，与上述报道一致。硬膜下积液可能与脑静脉炎性栓塞、细菌破坏血-脑屏障及其炎性产物致免疫损伤等有关[14]。细菌性脑膜炎组另一个较常见的表现是脑梗死/脑软化，尤其是肺炎链球菌性脑膜炎。本研究中细菌性脑膜炎组26%的患儿至少有1个梗死灶，绝大多数梗死患儿（15/19，78.9%）有多个血管区梗死，这可能是由于脑膜表面血管充血，引起血栓形成、血管壁坏死，最终导致梗死。Jorens等[15]也有类似的发现，故推测可能是小血管炎或脑炎所致。此外，硬膜下及脑室内积脓在细菌性脑膜炎组也较常见，可能是由于细菌诱导单核细胞、巨噬细胞产生大量细胞因子作用于脑血管内皮细胞，致血-脑屏障通透性增高，各种白细胞及蛋白质大量渗入脑脊液中，导致脑室内或硬膜下积脓。细菌性脑膜炎组其他较常见的并发症为脑积水，推测其原因为细菌性脑膜炎患者晚期蛛网膜粘连且脑脊液黏稠堵塞中脑导水管，影响脑脊液回流，严重时可导致压力性外渗或压迫周围脑组织使其萎缩。

病毒性脑膜炎组最常见的表现为脑膜强化，多出现于病灶周围，广泛强化较少见，与曲健艺等[16]的研究结果一致。病毒性脑膜炎并发症较少，病毒进入中枢神经系统并迅速繁殖。由于神经细胞对病毒抗原反应剧烈导致神经元变性、溶解、坏死及脱髓鞘病变，造成脑细胞供血不足；在 MRI上主要表现为脑组织异常信号及脑组织肿胀[17]。因此，当出现脑膜强化并硬膜下积液/积脓、脑梗死、脑室积水/积脓高度提示为细菌性脑膜炎，而仅出现脑组织异常信号及脑组织肿胀则提示病毒性脑膜炎可能性大。

本研究的局限性为：①本研究为回顾性单中心研究，样本量相对较小；②大部分患儿入院前已使用抗生素，故无法全面调查抗生素的种类和剂量。因此，未来需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步证实。