第三十讲 实验研究中小试流程的选择和讨论

徐静安 杨 晴 韦洪宝

《新型苯乙烯-马来酸酐分子量调节剂的设计、合成与应用》是上海化工研究院青年成才项目扶持计划2015年第一批支持的项目之一，2017年1月进行了验收。我先后参与了项目的立项筛选评审、实验方案讨论、技术总结修改验收等。杨晴负责的该项目取得了很好的成效，该项目执行过程符合我对青年成才项目扶持计划的理解：除了开辟专门渠道由青年科技人员主持项目研究外，项目要有探索创新点；项目应有新的学习、应用知识点。为此和杨晴、韦洪宝硕士合作，对调节剂中间体1,4-丁二醇（BDO）二缩水甘油醚的合成部分，在实验方法上作进一步的讨论。

一 实验研究的一般概念

实验研究是科学研究四大范式中最基本的范式。通过数据处理技术对输入变量x、输出变量y建立相互依赖的定量关系，对研究对象的过程进行描述及优化。见图1。

图1 实验研究概念示意图

图1 中U是实验时可以记录但难以控制的“非可控因子”，如环境温度、湿度、电压波动、原材料的均匀性……，这些“噪声”归入误差处理。如果专业知识分析表明，U中某个因子对y的影响较大，就应采取技术措施加以控制和检测，如钢瓶氨气中含水率对反应的影响等。

实验研究不直接对过程本身进行层层剖析及输入x对输出y的因果机理进行研究。一般来说，对过程“一无所知”——黑体，清晰透彻——白体，而大多数的研究对象是模糊——灰体。实验研究对浅灰到深灰的研究对象，特别是工程技术开发是个有效的方法。

结合本案例，通过专业知识及文献的查阅可知，关于调节剂的中间体1,4-丁二醇二缩水甘油醚的合成，可供选择的技术路线有两步法和相转移法。

（1）两步合成法

（2）相转移催化法

文献两步法分离前的综合收率为85%，相转移催化剂有四丁基硫酸铵（TBSB）、四丁基氯化铵（TBAC）、四丁基溴化铵（TBAB）、四乙基溴化铵（TEAB）、十二烷基三甲基氯化铵（DTAC）、十六烷基三甲基溴化铵（HTAB）等。随着相关专业知识的学习、积累，灰体的灰度将降低，研发将更有针对性，提高效率。

研究对象为灰体，要在有限目标、有限时间内进行工程性技术开发，可采用的小试研发流程为：探索性实验-单因素考察-综合优化-验证实验。由于杨晴硕士在综合优化环节中初次学习、应用均匀设计，为降低技术风险加强了单因素考察寻优工作。根据技术了解的深浅，本案例中安排探索实验的环节，对于技术路线的探索是十分必要的。

二 1,4-丁二醇二缩水甘油醚的合成案例

1 单因素探索实验

技术路线探索：

（1）两步法

a.原料配比对反应收率的影响（见表1）

表1 原料配比对两步法反应收率的影响

结果分析：

本次反应的理论投料比为 n(ECH)∶n(BDO)=2∶1，随着环氧氯丙烷用量的增大，收率也呈增大趋势；当n(ECH)∶n(BDO)=2.50∶1 时，收率最大为 54.0%；继续增大其用量，收率反而开始降低，这是由于过量的环氧氯丙烷发生自聚合，产生了大量的低聚物，从而降低了收率。

b.催化剂用量对反应收率的影响（见表2）

表2 催化剂用量对两步法反应收率的影响

结果分析：

两步法合成1,4-丁二醇二缩水甘油醚中由于催化剂使环氧基团开环，导致反应中产生大量的多聚体，造成收率下降。对原料配比和催化剂用量进行优化后，最高产率只有54.18%（文献中85%为粗产物，未经提纯），不能满足该项目指标要求，需要重新探索新的合成路线。

（2）相转移催化合成法

初步判断两步法难以达到项目开发要求，改为探索相转移法，为提高数据稳定性，采用平行重复样本n=3。相转移催化剂种类对反应收率的影响如表3所示。

表3 相转移催化剂种类对一步法反应收率的影响

结果分析：

相转移催化剂种类对1,4-丁二醇二缩水甘油醚收率的影响较大，经过实验对比，选出较高收率的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB），进行单因素考察寻优。

2 单因素考察寻优-轮换因子法

考察变量因子及其范围：

单因素考察:x1原料配比［n（ECH）/n（BDO）］，x2反应温度 （℃），x3氢氧化钠用量 ［n（NaOH）/n（BDO）］，x4催化剂用量［n（TBAB）/n（BDO）］，x5反应时间（h），单因素考察的样本水平数N=6，每个实验重复平行样本n=3，提高数据稳定性。

（1）原料配比对反应收率的影响（见表4）

表4 原料配比对反应收率的影响

结果分析：

原料配比对1,4-丁二醇二缩水甘油醚收率的影响较大。由表4数据可看出，环氧氯丙烷用量的增加有利于反应收率的提高，n(ECH)∶n(BDO)=5∶1 时，收率最大为87.0%，环氧氯丙烷用量继续增加收率反而呈现下降趋势。选出的较高收率的原料配比为n(ECH)∶n(BDO)=5∶1。

（2）反应温度对反应收率的影响（见表5）

表5 反应温度对一步法反应收率的影响

结果分析：

反应温度对1,4-丁二醇二缩水甘油醚收率的影响较大，由表5数据可看出，反应温度的升高有利于反应收率的提高，反应温度为40℃时，收率最大为87.5%，温度继续升高收率呈下降趋势。选出较高收率的反应温度为40℃。

（3）NaOH用量对反应收率的影响（见表6）

表6 NaOH用量对反应收率的影响

（4）相转移催化剂用量对反应收率的影响（由表7所示）

表7 相转移催化剂用量对反应收率的影响

结果分析：

相转移催化用量对1,4-丁二醇二缩水甘油醚收率的影响较大，由表7数据可看出，相转移催化用量的增大有利于反应收率的提高，相转移催化用量1,4-丁二醇质量的3%时，收率为89.0%，相转移催化剂用量量继续增加反应收率没有明显变化。选出较高收率的相转移催化用量为3%。

（5）反应时间对反应收率的影响（见表8）

表8 反应温度对一步法反应收率的影响

结果分析：

随着时间的延长,1,4-丁二醇二缩水甘油醚收率明显增大，但当反应时间达3 h或者更长时，收率出现下降趋势。这是由于反应时间太长，生成的产物发生自聚形成低相对分子质量的环氧树脂，造成产率降低。选取最佳反应时间为2 h，收率达88.8%。

本案例采用轮换因子法，固定单因素考察的“好点”工艺条件，从“好点”出发，轮换因子考察寻优，没有产生混杂，比较规范。单因素考察，轮换因子汇总见表9。

表9 轮换因子汇总

本案例单因素优化收率y=88.8%已达到和超过文献值。由于单因素考察没有考察因子之间交互作用对收率y的影响，以及落入局部优化的陷阱，为确在考察范围内是否存在更好的优化空间，所以进行综合优化实验。

3 综合优化

多因子优化：

有单因素考察“好点”的工艺条件作为综合优化考察范围的基础，又因为单因素考察实验数据的稳定性控制较好（n=3，CV=S/y＜1%），所以在综合优化实验设计环节选用样本较小的N=8的U8*（85）均匀设计表。均匀设计及实验结果见表10，采用DPS软件中二次多项式逐步回归进行数据处理统计建模。

表10 均匀设计实验结果

回归方程：

相关系数 R=1．0000

F=41771．2210

Df=(6,1)

p－=0．0037

剩余标准差 S=0．1061

调整后的相关系数Ra=0．9999

Durbin－Watson 统计量 d=2．50000000

从统计模型回归分析、方差分析、及残差分析的统计量：模型各项偏相关系数的显著性P－值、模型相关系数R和调整后的相关系数Ra，方差检验F值、模型整体P－值和拟合标准偏差S，残差分析统计量d值均表明模型有统计的显著性，具有统计意义。

进一步检查分析发现表10中第5个样本y观察值为“0．0”，模型拟合为－0．0375 。出现实验研究中y为“0”值，一般应做重复实验，或使实验工艺条件更为缓和，尽量使y＞0。而拟合收率为负值违背常识，仅是数据统计中的一个拟合值。好在第5个样本的实验值和拟合值相差不大，对统计模型虽有影响，但可能不大。影响大的话，模型要学习修整。此外，本项目综合优化的目的是寻求最优工艺条件，更关注模型预报最优工艺：

4 验证实验

最优工艺验证结果见表11。

表11 验证实验结果

最优工艺验证相对偏差小于1%，表明模型预报功能是好的。

三 实验结果汇总

本案例实验研究的小试流程相对灰体的研究对象是完整的，在探索实验－单因素考察－综合优化－验证实验各个环节采用的方法也是合理的，所以项目取得相应的成效。研究结果汇总见表12。

从表12研究结果汇总可以看出，小试流程的环节是逐步提升优化目标y值，方法是为目标服务的。

表12 研究结果汇总

进一步分析后，得到以下结论：

（1）如果探索性实验没有备选的相转移法技术路线，仅采用两步法进行优化实验研究，可能最多达到文献值y=85%，即仅重复现有的技术路线。本案例开发了相转移法的应用优化验证，y=95.65%，比文献值增加了12.5%。

（2）相转移法探索y=74.5%，比单因素优化的y=88.8%增加了19.2%，可见单因素考察优化有效果，传统的实验研究流程重现的就是本环节，小试流程也仅到此环节。

（3）综合优化采用当前比较认可的均匀设计及二次多项式逐步回归进行统计建模，优化验证y=95.65%，相比单因素考察寻优y=88.8%，增加率达到8.8%。尽管本案例综合优化增加率不是很高，但是实验研究过程的完整性是必要的，由此形成技术产品指标新的竞争力。

珊瑚虫很小很小，群居共用一条肠腔，共享食物，依附在礁石上可以长成巨大的珊瑚礁、岛，如我国的南沙、西沙群岛，马尔代夫群岛、斐济诸岛屿及大堡礁等。上海化工研究院局域网也是知识共享的联系平台，信息共享的交流网络，本讲义已上传至局域网，与青年同仁共享。