普仑司特中间体的合成工艺改进

叶德坤

凯惠药业（上海）有限公司 （上海 201424）

普仑司特化学名为 4－氧代－8－[4－(4－苯丁氧基)－苯甲酰胺]－2－(5－四氮唑基)－4H－1－苯并吡喃，为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭无味，易溶于二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，难溶于乙醇，几乎不溶于水、乙腈、二氯甲烷和乙醚。普仑司特可用于治疗支气管哮喘，由于其良好的疗效及安全性，是目前国际上被广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂之一，具有广阔的市场前景和重大研究价值。

关于普仑司特合成的文献报道很多，大多是以8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃和N－(3－乙酰基－2－羟基苯基)－4－（4－丁氧基苯基）苯甲酰胺为主要中间体。中间体的收率和生产成本对普仑司特的价格影响较大。目前，国内普仑司特中间体的生产成本较高，生产厂家相对较少，合成路线也较少，一般采用2－羟基－3－硝基苯乙酮及其卤代物与乙二酸二乙酯通过缩合、环合、氨解、还原、叠氮化钠反应制得。

Nakai等[1]选择以 2－羟基－3－硝基苯乙酮与乙二酸二乙酯缩合，经环合、氨解、脱水、叠氮化钠反应生成四氮唑，最终还原得到普仑司特中间体8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧化－4H－1－苯并吡喃。该工艺路线较长；缩合用到的氢化钠反应条件苛刻；使用的叠氮化钠为剧毒品，危险性较大；产生大量的“三废”不利于环保；收率相对较低。因此不适合工业化生产。

Carganico等[2]选用4－溴苯酚与乙酸酐酯化、重排、硝化，然后与乙二酸二乙酯缩合，经环合、脱溴、胺化，再与叠氮化钠反应，最后经还原得到最终产物普仑司特中间体。该工艺路线较长，后期净化用到柱层析分离，总收率为26．8%，不利于工业化大生产。

专利[3]以四氢呋喃为溶剂，采用2－羟基－3－氨基苯乙酮与四氮唑酸酯缩合，经重排、环合得到普仑司特中间体，总收率为41．3%。该工艺收率相对较低；用到的催化剂为正丁基锂和六甲基二硅基胺，其中正丁基锂危险性较大，有待于进一步优化。

段丽君等[4]以 2－氰基－6－溴－8－硝基－4－氧代－4H－苯并吡喃为原料，在氯化锌的催化下与叠氮化钠反应，用碳酸氢钠将反应产物成盐，在钯炭催化下通入氢气进行还原，得到8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃。

综合相关文献[5～8]，以廉价易得的 2－羟基－3－氨基苯乙酮为起始原料，在强碱性条件下与5－甲酸乙酯四氮唑进行缩合反应，然后在酸性条件下进行环合反应制备 8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃，并对工艺进行了优化改进。优化工艺反应条件温和，操作简单，减少了“三废”的排放，更加适合工业化生产。合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

图1 普仑司特中间体的合成工艺

仪器：Agilent 1200型高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司；JH 70全自动视频熔点仪，上海佳航仪器仪表有限公司。

试剂：2－羟基－3－氨基苯乙酮（液相色谱纯度≥99%），宜昌市永诺药业有限公司；5－甲酸乙酯四氮唑（液相色谱纯度≥98%），二甲基亚砜（DMSO，气相色谱纯度≥99%，KF水分＜0．1%），上海迈瑞尔化学技术有限公司；36%～38%浓盐酸，上海泰坦科技股份有限公司；甲醇（气相色谱纯度≥99%），上海高韵化工有限公司；甲醇钠固体（白色粉末，游离碱含量≤1．0%，总碱含量≥99%），上海晶纯生化科技股份有限公司。

1.2 实验步骤

将2－羟基－3－氨基苯乙酮加入三口烧瓶中，加入二甲基亚砜，搅拌升温溶清后，加入甲醇钠搅拌30 min，加入5－甲酸乙酯四氮唑（平均分三次加入），搅拌升温反应。用液相色谱进行中控分析，至残留的2－羟基－3－氨基苯乙酮的质量分数低于0．5%时终止反应。将母液于40～50℃下进行减压蒸馏，至液体体积减少到原来的1/3～1/4，冷却至室温后加入甲醇，升温，滴加盐酸调节溶液pH，有浅黄色固体析出。温度降至室温时抽滤，用水淋洗，（60±5）℃烘干得到 8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃（熔点为289～290℃）。

2 结果与讨论

对反应过程中反应物的物质的量比、反应温度、溶剂的选择等条件进行探索，并对反应条件进行了优化和选择，以得到更加适合工业化生产的条件。

2.1 缩合溶剂的选择

第一步反应为亲核取代反应，强碱性条件下的缩合反应需在非质子溶剂中进行，不同溶剂对反应的收率和后处理有重要的影响，控制5－甲酸乙酯四氮唑与 2－羟基－3－氨基苯乙酮的物质的量比为 1．20∶1，反应时间为8 h，反应温度为50～55℃，考察不同溶剂对缩合反应的影响。用液相色谱检测反应液的纯度，具体结果如表1所示。

表1 缩合反应溶剂的影响

用甲苯和乙醇作溶剂时反应液的纯度较低，可能是因为在醇类溶剂中，由于受质子影响，缩合反应不彻底，而在甲苯中反应活性较低；二甲基甲酰胺在强碱性条件下会发生分解产生有害物质，二甲基亚枫相对比较稳定且收率较高。因此，选择二甲基亚砜作为缩合反应溶剂。

2.2 缩合反应温度的影响

控制5－甲酸乙酯四氮唑与2－羟基－3－氨基苯乙酮的物质的量比为1．10∶1，以二甲基亚砜为反应溶剂，反应时间为6 h，改变反应温度。用液相色谱检测反应液的纯度来考察缩合反应温度的影响，结果如图2所示。

图2 缩合反应温度的影响

由图2可以看出，随着缩合反应温度的升高，反应液的纯度不断升高。这是因为：反应温度较低时，物料的反应速率相对较慢，生成的产品较少，因此反应液的纯度较低；随着温度的升高，反应速率加快，生成的产品较多，反应液的纯度不断增大，当反应温度为50～55℃时，反应液的纯度最高，为99%；随着温度进一步升高，物料发生分解，同时有更多的副产物生成，反应液的纯度进而下降。因此，选择反应温度为50～55℃。

2.3 5－甲酸乙酯四氮唑与 2－羟基－3－氨基苯乙酮的物质的量比的影响

控制缩合反应温度为50～55℃，以二甲基亚砜为反应溶剂，反应时间为6 h，考察5－甲酸乙酯四氮唑与2－羟基－3－氨基苯乙酮的物质的量比对反应的影响，结果如图3所示。

图 3 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n（2－羟基－3－氨基苯乙酮）对2－羟基－3－氨基苯乙酮转化率的影响

由图3可以看出，2－羟基－3－氨基苯乙酮的转化率随着5－甲酸乙酯四氮唑与2－羟基－3－氨基苯乙酮的物质的量比的增加而增高。当n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羟基－3－氨基苯乙酮)=1∶1 时，随着反应的进行，反应液中5－甲酸乙酯四氮唑和2－羟基－3－氨基苯乙酮的浓度不断下降，浓度低到一定程度时反应停止，5－甲酸乙酯四氮唑的加入，促使较低浓度的原料2－羟基－3－氨基苯乙酮继续反应，其转化率升高；当 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羟基－3－氨基苯乙酮)=1．10∶1 时，2－羟基－3－氨基苯乙酮的转化率最高，此后5－甲酸乙酯四氮唑的量继续增加，2－羟基－3－氨基苯乙酮的转化率基本保持不变。

2.4 调酸pH对产品收率的影响

控制 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羟基－3－氨基苯乙酮)=1．05∶1，以二甲基亚砜为反应溶剂，反应时间为6 h，缩合反应温度为50～55℃，产品析晶温度为25～35℃，蒸馏二甲基亚砜后备用，考察不同的pH对产品收率的影响，具体如表2所示。

表2 溶液pH与最终产品收率的关系

从表 2 可以看出，当 pH=1．5～2．0 时，产品的收率最高。主要原因在于：当pH过高时，会有部分8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃产品因没有达到等电点而未析出；当pH过低时，因没有达到等电点，会有部分产品溶解于母液中。因此，反应时合适的 pH 取 1．5～2．0。

2.5 调酸温度对产品纯度的影响因素

控制 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羟基－3－氨基苯乙酮)=1．05∶1，以二甲基亚砜为反应溶剂，反应时间为6 h，缩合反应温度为 50～55 ℃，产品析晶 pH=1．5～2．0，考察调酸温度对反应的影响，具体如表3所示。

表3 调酸温度与产品纯度的关系

随着温度的升高，产品的纯度有所提高，主要是由于：在温度较高时，产品析晶比较缓慢，产品包夹杂质会变小，因此纯度较高；但温度较高时，产品会发生部分分解，影响收率。因此选择调酸温度为30～40℃，此时产品收率较高。

3 结论

对 8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃合成工艺进行优化，最佳反应条件为：n(5－甲酸乙酯四氮唑):n(2－羟基－3－氨基苯乙酮)=1．05：1，以二甲基亚砜为反应溶剂，反应时间为6 h，缩合反应温度为50～55℃，缩合反应液浓缩溶剂后直接进行第二步反应，用盐酸在 30～40 ℃下调节 pH 至 1．5～2．0。该反应条件下，产品纯度在99．5%以上，收率在88%以上。该反应后处理简单，条件温和，中试和车间生产实践效果较好，适合工业化大生产。