GA及GA/HbA1c比值在诊断糖尿病肾病中的临床价值∗∗

卢亚男，孙志新，刘丽俊，葛晓春，刘晓燕，高 宇，韩桂艳，王旭泽

(承德医学院附属医院内分泌科，河北承德 067000)

目前糖尿病被认为是严重影响人类健康的慢性难治性疾病之一。最新中国2型糖尿病(T2DM)流行病学调查显示，中国成人糖尿病患病率为10.9%，男性为11.7%，女性为10.2%，且发病呈年轻化，40岁以下患病率高达5.9%。其中糖尿病肾病(DN)是T2DM最常见的微血管并发症之一，如不能及时诊断及治疗，最终逐渐发展为终末期肾病(ESRD)，患者生活质量将明显下降，甚至发生死亡。糖化血红蛋白(HbA1c)反映2～3个月血糖控制水平，但因HbA1c的测量可能受红细胞寿命和血红蛋白生命周期的影响，因此DN患者测量HbA1c可能不准确。糖化清蛋白(GA)是血液中血清清蛋白和葡萄糖非酶促形成的糖基化产物，能够反映测定前2～3周的血糖水平[1]。 GA检测的是血清 GA占血清总清蛋白的百分比，避免了血清蛋白浓度对测定结果的影响，同时GA不受红细胞寿命的影响,这种蛋白质糖化反应与糖尿病血管病变的发生密切相关。国外有研究显示，GA水平是T2DM发生冠心病的独立危险因素，并与冠心病的病变程度相关[2]。近几年人们开始关注GA与糖尿病合并微血管并发症的关系，发现与HbA1c相比，GA与糖尿病微血管并发症有更大的相关性[3-4]。进一步研究发现，GA/HbA1c比值与T2DM视网膜病变密切相关[5-6]，但有关其是否与DN相关的研究较少，且意见不一致。国内关于GA、HbA1c与DN关系的研究较少，尚缺乏GA/HbA1c比值与DN相关性的研究。本研究通过观察GA、HbA1c、GA/HbA1c比值与DN的关系，进一步为DN患者早期诊断及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2017年1-10月住院T2DM患者220例，男108例，女112例，平均年龄(57.08±10.25)岁，平均病程(10.68±3.84)年。DN诊断根据美国肾脏基金会(NKF)肾脏病预后质量倡议指南标准：(1)大量蛋白尿；(2)糖尿病视网膜病变伴有微量清蛋白尿。具体分析为尿清蛋白肌酐比值(UACR)>300 mg/g作为DN组，共100例；UACR≤300 mg/g作为单纯T2DM组，共120例。同时其他因素引起尿蛋白应除外：包括自身免疫性疾病、肾病综合征、泌尿系统占位、畸形、感染、急性肾衰竭、急性肾小球肾炎、恶性高血压、严重的肝脏疾病、甲状腺疾病、严重的血液病、肿瘤性疾病或怀孕等引起尿蛋白被排除。T2DM入选者均符合世界卫生组织(WHO)1999年T2DM诊断标准。酮症、急慢性感染及免疫系统病变被排除。本研究方案经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法 收集一般资料包括：年龄、性别、体质量指数(BMI)、病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血脂[总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)]、GA、HbA1c、GA/HbA1c比值，胱抑素C(Cystatin C，Cyc)、β2微球蛋白、UACR、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、尿酸、平均血糖(MBG)、视网膜病变。监测住院第2天三餐前、三餐后、睡前血糖。MBG为1 d内7次血糖检测的平均值。

2 结 果

2.1两组各临床及生化指标比较 两组性别、年龄、DBP及血脂、尿酸水平及UACR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病病程、SBP、BMI、BUN、Cr、β2微球蛋白、Cyc、GA、GA/HbA1c值在DN组均高于单纯T2DM组，MBG、HbA1c水平在DN组均低于单纯T2DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组各临床及生化指标比较

续表1 两组各临床及生化指标比较

2.2GA/HbA1c比值、GA与各变量间的相关性 GA与MBG、HbA1c、GA/HbA1c比值、UACR均呈正相关(r=0.641，P=0.000；r=0.728，P=0.000；r=0.634，P=0.000；r=0.189，P=0.049)。GA/HbA1c比值与MBG、Cyc、UACR均呈正相关(r=0.184，P=0.030；r=0.204，P=0.034；r=0.242，P=0.011)，而GA/HbA1c与HbA1c无明显相关性(r=0.410，P=0.672)。

2.3Logistic回归分析 以T2DM患者有无肾病为应变量，将年龄、性别、BMI、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、HDL、LDL、MBG、GA、HbA1c、GA/HbA1c比值、视网膜病变作为自变量。经Logistic回归分析，糖尿病病程、SBP、MBG、GA、GA/HbA1c比值、视网膜病变与DN相关，年龄、性别、BMI、DBP、TC、TG、HDL、LDL、HbA1c与DN不相关，见表2。

表2 DN影响因素的Logistic回归分析

表3 GA、GA/HbA1c比值、HbA1c诊断DN的诊断效能

2.4ROC曲线 分别计算GA、GA/HbA1c比值和HbA1c预测DN的ROC曲线下面积(AUC)，ROC曲线见图1。GA对T2DM患者DN诊断临界值、灵敏度、特异度分别为16.80%、86.4%、42.0%，HbA1c对T2DM患者DN诊断临界值、灵敏度、特异度分别为9.5%、45.7%、64.2%，GA/HbA1c比值对T2DM患者DN诊断临界值、灵敏度、特异度分别为2.29、72.3%、76.2%，见表3。

图1 GA、GA/HbA1c比值和HbA1c预测DN的ROC曲线

3 讨 论

目前的血糖监测指南建议应用血糖自我监测(SMBG)及HbA1c测定来准确评估血糖状态，预防糖尿病并发症。虽然HbA1c一直被认为是评价血糖水平的金标准，但对于贫血或血红蛋白病患者，红细胞及血红蛋白测定受影响，从而影响HbA1c的检测。NORIMATSU等[7]一项在DN透析患者中比较HbA1c与GA对血糖控制评估准确性的研究显示，GA与尿蛋白定量、血红蛋白、血清清蛋白无明显相关性，提示在DN中GA对血糖控制评估可能更准确。本研究通过分析血糖监测指标与DN发生的关系，证实HbA1c水平在DN组较单纯T2DM组低，GA水平在DN组较单纯T2DM组高，差异有统计学意义(P<0.05)，同时发现HbA1c与GA水平呈正相关，这与以往研究结果一致[8-9]。

国外一项糖尿病控制和并发症的试验(DCCT)在大规模病例队列研究中纳入1 441例受试者，随访6.5年，结果表明MBG与HbA1c和GA水平密切相关[10]。本研究也观察到MBG与GA及GA/HbA1c比值相关，与以往研究一致。研究证实GA在反映血糖波动、餐后血糖水平上比HbA1c更敏感[11-12]。DCCT研究同时发现，HbA1c和GA都与糖尿病视网膜病变、肾病密切相关[10]。但只有HbA1c与心血管并发症有关，两种评估血糖方法互补。但另外一项关于GA和HbA1c水平与冠状动脉疾病的相关性的研究却发现，在评估冠状动脉疾病方面GA可能优于HbA1c[2]。本研究未发现HbA1c与DN相关。虽然该研究发现HbA1c与DN的发生无相关性，但DCCT病例队列研究及国内外大量研究发现HbA1c与心血管疾病及动脉硬化相关[10,13]。因此，HbA1c对于评估糖尿病患者血糖控制水平仍至关重要。

SELVIN等[14]发现，无论1型糖尿病还是T2DM患者，GA均与DN相关。YOON等[15]关于血糖评估指数与糖尿病微血管并发症的研究发现，GA水平与DN发生、发展的关系较HbA1c更紧密相关。本研究观察到UACR与GA呈正相关。进一步通过Logistic回归分析显示，GA与DN相关，说明GA与糖尿病微血管并发症相关[4]。

国外关于GA/HbA1c比值与T2DM相关性的研究较多，但GA/HbA1c比值与T2DM肾病的相关研究国内外文献均较少。有研究报道，GA/HbA1c比值与餐后血糖水平和胰岛素分泌功能密切相关[16]。日本学者SAISHO等[17]研究发现，T2DM患者胰岛细胞水平低下与持续较高的GA/HbA1c比值有关。另外有研究发现，老年T2DM患者GA/HbA1c比值能很好地反映血糖波动水平，且血糖水平的波动与老年T2DM患者的认知障碍密切相关[18]。JUNG等[19]关于T2DM非酒精性脂肪肝的研究发现，GA/HbA1c比值与T2DM发生非酒精性脂肪肝密切相关。本研究观察到UACR与GA/HbA1c比值呈正相关。进一步通过Logistic回归分析显示，GA/HbA1c比值与DN相关。ROC曲线分析结果显示，GA/HbA1c比值、GA及HbA1c诊断DN的AUC分别为0.745、0.660、0.526，依次缩小，表明T2DM患者GA/HbA1c比值和GA预测DN的发生更可靠，与以往研究结果一致[20]。

综上所述，在T2DM患者中，GA和T2DM患者发生DN相关；同时，在预测DN发生方面，GA与GA/HbA1c比值比HbA1c更可靠。但是该研究有一定局限性，研究的样本量较小，且没有长时间随访，GA和GA/HbA1c比值是否为预测DN的最合适指标需要进一步的大规模前瞻性研究。