急性心肌梗死患者溶栓后出血预测因素分析

何培源，范肖雪，杨进刚，高晓津，许海燕，吴元，王杨，赵延延，乔树宾，杨跃进，代表中国急性心肌梗死注册登记研究

尽早行再灌注治疗，是治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的关键。指南指出，于胸痛发生后2 h内行溶栓治疗成功率高，效应与行直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相当[1]。对于就诊医院无直接PCI条件且无法在30 min内实现转诊的患者，溶栓为首选再灌注治疗策略[2]。然而，既往研究显示溶栓可能合并严重出血事件，其中包括颅内出血，反而可能增加死亡风险[3-6]。因此，如何提高溶栓治疗的安全性是溶栓策略的关键。本研究旨在描述2013～2014年参加中国急性心肌梗死（CAMI）注册研究行溶栓治疗STEMI患者的出血相关预后，并分析出血的预测因素。

1 资料与方法

研究对象：研究数据均来自前瞻性、多中心大规模临床注册研究CAMI研究。本次研究于2013-01-01至2014-06-30前瞻性地连续纳入行溶栓治疗的急性STEMI患者1 568例。依据溶栓后出血否，分为出血组（n=55）和未出血组（n=1 513）。其中溶栓后行PCI治疗，且只发生与PCI相关的穿刺点出血的患者纳入未出血组。CAMI研究已通过国家心血病中心、阜外医院伦理委员会的书面批准。

主要出血事件的定义：主要出血事件指记录在病历中的可疑或已证实的出血，需要就医或医疗关注的出血，可以是以下任一项相关：（1）血红蛋白下降≥3 g/L；（2）输全血或浓缩红细胞；（3）出血部位的干预或手术以逆转/停止或纠正出血（如外科手术夹闭/寻找出血点，球囊成形术封住撕裂的动脉，消化道出血的内窥镜电凝止血）；（4）需要止血治疗。

临床结局：临床结局主要观察指标设定为溶栓成功率。次要终点包括死亡，院内不良心血管事件（如心肌再梗死、再次急诊血运重建、心原性休克、心力衰竭、机械并发症、恶性心律失常等）。溶栓成功指冠状动脉造影提示罪犯血管血流达到TIMI3级，或满足以下临床间接指征：（1）抬高的ST段于2 h内回降＞50%；（2）胸痛于2 h内基本消失；（3）2 h内出现再灌注性心律失常；（4）血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值提前出现在发病14 h内。死亡包括院内诊断的死亡及患者家属要求自动出院的临终患者。心肌再梗死定义为再次出现的临床症状、体征或新发心电图改变怀疑复发性心肌梗死；伴随心脏标志物增加，3～6 h内达到20%以上诊断为再发心肌梗死。机械并发症是指经超声心动图、心包穿刺或病理学证实的心室肌、游离壁或室间隔破裂以及乳头肌断裂。

统计学方法：所有统计分析使用SAS 9.4统计分析软件。正态分布计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或百分比表示，组间比较采用卡方检验，若理论频数＜5，则采用FISHER精确概率计算法。采用Logistic多元回归模型寻找与出血相关的变量。单因素分析两组间存在差异的变量（即独立样本t检验或卡方检验P值＜0.05的变量）和与出血相关的临床变量纳入多元回归模型。采用双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。因该研究为真实世界的大型注册研究，结果用于真实数据展示，故未予缺失数据进行处理。

2 结果

出血情况：1 568例急性STEMI患者溶栓后出血发生率为3.5%（55/1 568），其中脑出血占比16.4%（9/55），事件率0.6%（9/1 568）；泌尿道出血占比3.6%（2/55），事件率0.1%（2/1 568）；消化道出血占比为54.5%（30/55），事件率1.9%（30/1 568）；其他部位出血占比为29.1%（16/55）。高龄患者（≥75岁）在出血组中所占比例高于未出血组（16.4% vs 7.0%，P=0.0161），脑出血和泌尿道出血在不同年龄组间无差异，消化道出血在≥75岁人群中比例高于＜75岁人群（5.2% vs 1.7%，P=0.019）。

出血组和未出血组患者临床基线资料的比较（表1）：出血组平均年龄高于未出血组（P=0.0268）；既往病史、合并心血管病相关危险因素、入院Killip心功能分级及生命体征两组差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 出血组和未出血组患者临床基线资料的比较[例（%）]

两组溶栓资料比较（表2）：总体受试者溶栓成功率为86.0%，其中出血组溶栓成功率高于未出血组，差异趋近于统计学意义（94.1% vs 85.7%，P=0.0589）。出血组和未出血组行溶栓治疗的时间窗不同。出血组中有44.4%的患者在发病3 h内接受溶栓治疗，未出血组中该比例为37.7%；3～6 h内行溶栓治疗的比例分别为29.6%和46.4%；而超出6 h行溶栓治疗的比例在出血组和未出血组分别为25.9%和15.9%。出血组和未出血组在入院至静脉溶栓门-针时间＜30 min的比例相似（26.5% vs 27.1%，P＞0.05）。在溶栓药物的应用方面，与未出血组相比，出血组尿激酶使用比例明显较低。出血组院内使用肝素比例低于未出血组（P＜0.05）。与未出血组相比，出血组患者的院内死亡率增高（20.0%vs 7.1%，P=0.0019），但在院内行择期PCI的比例在出血组和未出血组无显著统计学差异（21.8% vs 31.1%，P＞0.05）。

溶栓治疗的出血独立预测因素Logistic回归分析(表3）：年龄≥75岁（OR=2.45，95%CI：1.10～5.46)，P=0.029），使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）（OR=3.41，95%CI：1.48～7.86，P=0.004）是预测院内溶栓出血风险的独立因素。

表2 出血组与未出血组溶栓资料比较[例（%）]

表3 溶栓治疗的出血独立预测因素Logistic回归分析

3 讨论

尽早开通梗死相关动脉并行血管再灌注治疗，可以减少急性STEMI患者心肌梗死面积，降低休克及心肌梗死并发症。急诊PCI治疗能够开通STEMI患者阻塞血管，但对于没有急诊PCI条件的医院，溶栓也是开通梗死相关动脉的可行选择。CAMI研究显示，中国STEMI患者选择溶栓治疗的比例为9.9%，而这一比例在县级医院可以达到26%[7]。对于从发病至就诊医院＜2小时的急性心肌梗死患者，溶栓与PCI治疗预后相仿[1]。发病12小时内行溶栓治疗仍为指南ⅠA类推荐[2]。因此，对于不能开展急诊PCI的医院，且在90 min不能完成转院的患者，溶栓治疗可为首选再灌注策略。

年龄是出血的独立风险预测因素，高龄患者溶栓出血风险显著较高。本研究显示，75岁以上患者校正后的溶栓出血风险为75岁以下患者的2.45倍。脑出血是高龄患者预后最差的出血类型。Huynh等[3]研究显示，75岁以上行溶栓治疗的急性心肌梗死患者发生脑出血的比例为1.4%；而在65～75岁人群间，该事件率仅为0.7%。Thiemann等[8]指出在75岁以上人群中，溶栓治疗并不带来净获益；但更多研究[9-10]指出：冠状动脉再通可以显著降低死亡率，该净获益要高于严重出血等不良事件。

本研究提示，溶栓成功率与溶栓药物的药效强度相关。药效强度越大，梗死血管再通机率就越大，但出血风险也间接增加。纤维蛋白特异性溶栓药物开通阻塞血管的效能高于纤维蛋白非特异性溶栓药物[11，12]。rtPA是国内使用最为广泛的纤维蛋白特异性溶栓药物，其溶解血栓速率快，30 min即能开通罪犯血管，溶栓成功率也优于其他溶栓药物[13]。RAPID Ⅰ和Ⅱ研究提示使用rtPA的心肌梗死患者30天的死亡率为使用tPA的一半[14,15]。本研究中出血组患者rtPA的平均使用剂量低于未出血组，这可能与出血组患者的平均年龄偏大，因而进行了剂量调整相关。然而使用rtPA的患者出血风险在调整后较使用尿激酶增加需要引起关注。新型溶栓药物单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scuPA）能够拮抗激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，激活纤溶酶的同时不增加出血风险，该药物或许最终能够替代rtPA,保障溶栓效能同时减少出血[16]。最好的溶栓治疗应该能够同时平衡再通效能和出血风险。

既往研究提示合并肾功能不全患者出血风险增加[17]，但本研究并未发现慢性肾功能不全病史与溶栓出血相关。分析可能原因：患者对于自身肾功能不全知晓率低，同时慢性肾功能不全病史不能反映急性心肌梗死造成的急性肾损伤[18]。由此可见，使用既往肾功能不全指标并不能较好反应患者的真实肾功能状况。体重指数可能与出血风险相关，但两者的关联仍不明晰。Ndrepepa等[19]研究提示，对于行PCI的患者，体重指数的增加与出血风险呈负性线性相关；Ogunsua等[20]研究显示如果同时服用华法林，体重指数越高，出血风险越高。在本研究中并未见体重指数与溶栓出血显著相关，可能与样本量有限相关。

本研究中出血组患者的溶栓成功率高于未出血组，但死亡事件却更多，这可能与多个因素相关：首先发生严重出血患者多为STEMI高危患者，本身死亡风险就较高[21]；其次出血本身亦可能增加院内死亡或不良心血管事件[22]；同时出血可能影响阿司匹林、氯吡格雷、肝素等抗血小板或抗凝药物的使用，或影响医生对于后续择期PCI治疗的选择。指南建议即便溶栓成功仍需行冠状动脉造影检查，必要时行PCI治疗[2]，因为罪犯血管的冠状动脉内皮受损未修复，机体仍处于高凝状态，极易再次形成闭塞血栓。而较早的PCI治疗对于合并溶栓出血的患者仍旧有益[23，24]。

溶栓是没有PCI条件医院的首选STEMI再灌注策略。本研究提示2013～2014年中国急性STEMI患者溶栓临床判断再通率为86%，出血事件率仅为3.5%。高龄和使用rtPA是导致出血的独立预测因素。