急性胰腺炎治疗的研究

应结草

摘 要： 长期以来，支持治疗是急性胰腺炎的标准治疗方法。对针对性药物治疗也有了广泛的研究，但并没有获得最终的成功。急性胰腺炎主要的治疗措施包括有效的液体复苏、早期肠内营养、抗感染治疗以及并发症的处理。本文将详细阐述急性胰腺炎的治疗，主要集中在静脉液体复苏、肠内营养及目前关于抗生素和其他药物应用的研究。

关键词：急性胰腺炎；液体复苏；肠内营养；抗生素治疗

中图分类号：R576 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.011

文章编号：1006-1959（2018）14-0032-03

Abstract：Supportive care has long been the standard treatment for acute pancreatitis.Extensive research has also been done on targeted drug treatment，but it has not achieved ultimate success.The main treatments for acute pancreatitis include effective fluid resuscitation，early enteral nutrition，anti-infective treatment，and management of complications.This article will elaborate on the treatment of acute pancreatitis，focusing on venous fluid resuscitation，enteral nutrition，and current research advances in the use of antibiotics and other drugs.

Key words：Acute pancreatitis；Fluid resuscitation；Enteral nutrition；Antibiotic treatment

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是一种常见多发病，重症者有较高的病死率及住院花费。近年来急性胰腺炎的发病率有升高趋势，随着治疗方法的研究进展，总体临床预后有明显改善[1]。本文将讨论对改善预后有明显效果的支持疗法，指出一些关于针对性药物治疗失败的研究，并列出未来研究方向。

1液体复苏

目前，对于急性胰腺炎最有效的治疗是早期有效的液体复苏。急性胰腺炎引发的炎症反应会引起毛细血管渗漏，导致循环血量不足，有效的液体复苏能维持血容量，保证了胰腺的微循环灌注，可以进一步防止局部和全身并发症的发生，如胰腺坏死、全身炎症反应综合征以及多器官功能衰竭[2]。急性胰腺炎炎性介質的释放会引起微血管病变，形成微血栓，从而导致血液高凝状态，而自由基的释放会造成血管内皮细胞的损害，最终增加毛细血管通透性，导致血容量不足[3]。因此，微循环的破坏是轻症水肿型胰腺炎进展为重症坏死型胰腺炎的一个重要因素。

早期液体复苏比延迟的液体复苏有效。最近一项研究指出，早期液体复苏是指在患者就诊的最初24 h内补液量要占前72 h的1/3以上，他们得出的结论是获得早期液体复苏的患者死亡率明显低于液体复苏延迟的患者[4]。另一项对436例急性胰腺炎患者的回顾性分析则发现早期液体复苏与减少全身炎症反应和72 h内器官衰竭的发生、缩短住院时间及减少患者进入ICU的概率存在相关性[5]。

早期液体复苏已被认为是最重要的治疗措施，但是关于补液类型的选择、补液量、补液速度及持续时间等方面还没有标准的指南。很多关于补液速度的研究都提示最初24 h内快速的补液能减少病死率，而48 h内的总补液量对患者的预后没有显著影响。美国的胃肠病学会指南推荐在最初12～24 h内每小时补充等渗晶体液250～500 ml，每6 h需重新评价，最终治疗目的是降低血尿素氮水平[6]。在急诊室已经补充了1～2 L液体的基础上，许多专家倾向于起始的补液速度为250～300 ml/h，或者补液速度足够维持患者每小时尿量在0.5 ml/kg[7]。最初24 h的总补液目标为2.5～4 L，根据患者年龄、体重、体格检查及并发症情况来调整[8]。

积极液体复苏的持续时间是需要个体化的，很难有一个确切的指标，但是在住院的前24 h内，降低红细胞压积和血尿素氮值是治疗的目标。研究发现，胰腺坏死的风险升高与一些因素相关，如入院时红细胞压积升高、入院后24 h内不能使之降低以及入院后48 h内血肌酐升高[9]。关于血尿素氮，一个对1043例急性胰腺炎病例进行的Meta分析中提示，入院时血尿素氮>20 mg/dl或者入院24 h内血尿素氮升高的情况下，患者死亡的风险会显著增加[10]。

关于补液类型的选择的研究尚不透彻。有随机对照研究提示相对于普通的生理盐水，乳酸林格氏液对减轻全身炎症反应及降低C反应蛋白水平有较好的效果[11]。

2抗生素的使用

胰腺坏死感染与不良预后明显相关，因此使用抗生素是一项重要的治疗措施。急性反应期后，胰腺坏死合并肠道细菌移位是最主要的死亡原因，占总病死患者的70%[1]。目前的观点是不推荐预防性使用抗生素来预防急性胰腺炎胰腺坏死，但这种观点存在争议[2]。过去预防性使用抗生素被认可并且广泛使用，因为以往研究显示广谱抗生素的使用能改善预后，降低病死率[12]。然而，2001年的一项研究对3个独立的随机对照试验进行分析，得出的结果是，在急性坏死性胰腺炎患者中，预防性使用抗生素组相对于未使用抗生素组可以减少21.2%的脓毒症及12.3%的死亡发生率，但是胰腺感染的发生率无明显差异[13]。之后的一些研究却得出的不同的结果。Bai Y等研究得出的结果是使用抗生素组与对照组之间在胰腺感染发生率及病死率方面没有差别[14]。Wittau研究对14个随机对照试验的分析，841个患者分为抗生素使用组和对照组，结果提示在胰腺坏死感染率、胰腺无感染率、手术干预率及病死率等方面两组之间无显著性差异[15]。有人甚至认为胰腺炎患者抗生素的使用会增加腹腔内真菌感染的风险。

尽管目前不提倡预防性使用抗生素来防止胰腺感染坏死，但存在一些关于益生菌使用的讨论，他们认为通过选择性清洁肠道理论上可以使患者受益。其中包括口服抗生素可以清除肠道内革兰氏阴性杆菌，这样可以减少肠道内细菌移位至胰腺。2009年一项Meta分析提示，预防性使用益生菌并不能降低胰腺感染及感染相关死亡的风险[16]。荷兰急性胰腺炎研究组的一项大规模研究甚至发现，对于有重症倾向的急性胰腺炎患者，益生菌的使用会引起肠道缺血而导致患者死亡率增加[17]。因此，我们需要进一步的研究来评价益生菌治疗的效果及安全性。

因此，对于急性胰腺炎不推荐预防性使用抗生素，在最初24 h内除了临床上怀疑合并感染的情况不应使用抗生素。若通过血培养或者细针穿刺胰腺坏死组织证明感染存在，那么使用抗生素是合理的。但是如果没有明显的感染来源，则应停用抗生素[6]。

3肠内营养

以往是在患者腹痛缓解之前应禁食，使胰腺得到休息。目前我们广泛认为早期肠内营养对改善预后有重要意义。肠道休息会引起肠粘膜萎缩并使肠道细菌移位，从而导致感染并发症的发生。早期肠内营养有助于维持肠粘膜屏障功能，因此比肠外营养更适合急性胰腺炎患者。对于轻症急性胰腺炎患者，基本上入院后1周内可以开始口服低脂软食，不需给予额外的肠内营养。但是如果患者1周后仍不能进食，那么应该在患者恶心呕吐症状消失、腹痛缓解、肠鸣音恢复的前提下给予肠内营养支持[6]。对于重症或者有重症倾向的急性胰腺炎患者，应该在入院72 h内通过口服或胃肠营养管给予肠内营养支持。最近一项发表在新英格兰医学杂志上的研究显示，通过口服或者通过胃肠营养管给予肠内营养在防止并发症的作用方面是无差异的[18]。肠内营养通过保护胃肠黏膜屏障功能来防止肠道细菌移位，同时还能避免肠外营养的一些并发症。Yi F研究结果对381个急性重症胰腺炎患者的Meta分析证实了肠内营养优于肠外营养，肠内营养组患者有更低的病死率、感染率、手术率以及器官功能衰竭的概率[19]。目前更多的人选择通过鼻空肠管给予营养，但是研究证明通过鼻胃管鼻饲也能起到同样的效果[20]。尽管目前研究更倾向于肠内营养，但是当患者不能耐受肠内营养的时候，应该调慢肠内营养的速度，同时给予一定的肠外营养[6]。

4药物治疗

过去关于急性胰腺炎针对性药物的研究有很多，其中最具优势的药物是抑制胰腺分泌的药物，包括生长抑素、奥曲肽、阿托品、胰高血糖素和西米替丁。但这些药物的效果却普遍不尽人意。Morimoto T研究显示，随机对照试验中，302个急性胰腺炎患者在使用奥曲肽治疗后，与对照组相比，并没有降低病死率和并发症发生率[21]。Uhl W研究Meta分析（包括5个随机对照试验）显示，西米替丁没有比安慰剂更有效地减少并发癥发生及减轻患者疼痛[22]。

在急性胰腺炎患者中，胰蛋白酶的异常活化能引起胰腺的“自我消化”，因此也有不少关于抗胰蛋白酶药物研究。但是，如甲磺酸加贝酯、萘莫司他、抑肽酶等药物，并没有显示出明显治疗效果，也未广泛应用。血小板活化因子抑制剂、抗氧化剂、皮质类固醇、抗白介素-10抗体、抗肿瘤坏死因子-α抗体等药物被证明在治疗急性胰腺炎方面没有效果。

因此，尽管研究药物较多，但是经过随机对照试验研究证明，有效的针对性药物却很少。不过对于ERCP术后急性胰腺炎的治疗却有不同的发现。Elmunzer BJ研究显示多中心双盲随机对照试验研究发现，ERCP相关急性胰腺炎的高危患者使用消炎痛栓塞肛治疗后，ERCP相关急性胰腺炎的发生率有显著的减少[23]。临床研究发现使用双氯芬酸钠栓塞肛治疗有同样的效果[24]。因此，对于高危患者，100 mg消炎痛栓塞肛可以作为合理的预防性治疗[6]。

5结论

急性胰腺炎是常见的外科急腹症，重型病情凶险，病死率高，是目前外科急腹症中最棘手的疾病之一。支持治疗方面已经有了明显的改进，但是目前仍然缺少明显有效的针对性药物，抑制胰酶分泌药物及抗蛋白酶药物并不能显著改善患者的临床预后。我们认为，针对胰腺“自我消化”所引起的“免疫风暴”的特异性治疗将改善急性胰腺炎患者预后。针对急性胰腺炎中免疫反应的特异性免疫治疗是控制该病的关键。

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收稿日期：2018-3-7；修回日期：2018-4-4

编辑/杨倩