幽门螺杆菌初次治疗失败原因分析

武冰洁　李晓丽

[摘要]幽门螺杆菌（Hp）感染是一种常见的全球性感染性疾病，除与胃炎等消化系统疾病有关外，也与糖尿病等非消化系统疾病关系密切，根除Hp对上述疾病的预防和治疗起重要作用。本文通过细菌、宿主、治疗方案及环境方面对Hp初次治疗失败的原因作一综述。

[关键词]幽门螺杆菌；初次治疗；失败；原因分析

[中图分类号] R573 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）6（c）-0034-04

[Abstract]Helicobacter pylori（Hp） infection is a common global infectious disease，in addition to the digestive system diseases such as gastritis，it is also closely related to non digestive such as diabetes，eradication of Hp can play an important role in the prevention and treatment of these diseases.This article reviews the causes of the initial treatment failure of Hp in bacteria，host，treatment program and environment.

[Key words]Helicobacter pylori；Initial treatment；Failure；Reason analysis

幽门螺杆菌（Hp）感染是一种常见的全球性感染性疾病。Hp感染除与胃癌、胃炎和消化性溃疡等消化系统疾病有关外，也与糖尿病关系密切，还可增加发生心脑血管疾病等的风险，根除Hp可对上述疾病的预防和治疗起重要作用。查阅国内外相关文献[1-3]，根据Graham评分系统，Hp根除率仍只能达D级（治疗意图≥85%～89%）或C级（治疗意图≥81%～84%），甚至仅有F级（治疗意图<80%），即使规范使用根除Hp的治疗方案，仍有超过20%的患者初次治疗Hp以失败告终。本文将从细菌、宿主、治疗方案及环境4个方面分析Hp初次治疗失败的原因。

1细菌方面

1.1细菌耐药对根除率的影响

随着抗生素在根除Hp中的使用，Hp对抗生素的耐药性逐渐进入了人们的视野。根据中华医学会第五次共识报告[4]，在我国Hp对克拉霉素的原发耐药率为20%～50%，对甲硝唑为40%～70%，对左氧氟沙星为20%～50%，并且Hp可对它们发生多重耐药。Hp可通过自身染色体变异，对多种抗生素表现出耐药，导致根除Hp的失败[5]；Hp在不适宜的氧浓度、营养成分不足或抗生素作用后能引起其球形变[6-11]，这种形态的Hp对抗生素的敏感性明显下降，在停止使用抗生素2周甚至更长时间后才会表现出活性，如果在此期间进行抗Hp治疗，不仅根除失败率高而且容易引起Hp对抗生素的耐药。

1.2细菌基因型及其毒力因子对根除率的影响

Hp菌株包括CagA基因和VacA基因在内的多种基因型，根据CagA 基因的有无通常将Hp分成两型： 含CagA基因为CagA阳性，表达CagA蛋白，具有空泡毒素活性，不含CagA基因為CagA阴性，不表达CagA蛋白，无空泡毒素活性；VacA基因为一种嵌合体，任意信号序列S1a、S1b、S2 和中间区M1、M2等位基因组合构成不同亚型，细胞空泡毒素（VacA）是能使细胞产生空泡变性的蛋白。产毒素的Hp较不产毒素的Hp根除率高。Sugimoto等[12]研究报道显示CagA+/VacA S1菌株的根除率显著高于CagA-/VacA S2，其产毒素的S1/M1和S1/M2型菌株（多数为cagA阳性）与不产毒素的S2/M2型菌株（多数为CagA阴性）相比，产毒素的菌株对抗生素的敏感性更好，可能是CagA+/S1菌株比CagA-/S2繁殖快，通过影响分化细胞的代谢使得其对抗生素更敏感。此外，由于Hp具有异质性，同一或不同患者可出现Hp混合菌株的感染， 由于菌株对抗生素的耐药性不同，或者是菌株基因型的不同，导致Hp根除率产生差异。

1.3细菌定植部位对根除率的影响

胃内感染Hp后，主要定植在胃窦、胃角及胃体的部位。一项小鼠模型的试验显示，位于胃窦部的Hp易被清除，而位于胃窦与胃体交界区的Hp却未被根除[13]，可能是该交界区为胃酸浓度过渡区的特殊环境条件而影响到抗生素的效力，或者是该区域存在细菌对抗生素具有保护作用的表达产物，致使Hp对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。所以Hp感染的患者，若感染存在于胃窦与胃体交界区，可能会导致初次治疗的失败。

1.4细菌负荷量对根除率的影响

尿素呼气试验检测值可以反映Hp感染密度[14]，相关文献提及Hp根除率可能与根除前感染Hp的负荷量有关[15]，但也有文献提示根除治疗前Hp感染的数量与其根除率无关[16]，具体关系尚需进一步研究明确。

2宿主方面

2.1宿主的性别、年龄对根除率的影响

一项来自美国的关于Hp耐药性危险因素的研究显示，在甲硝唑、克拉霉素的耐药率方面，女性患者可能高于男性， 并且年龄较大的患者对克拉霉素更容易产生耐药[17]，这些都可导致根除治疗的失败。Kobayashi等[18]对3707株Hp菌株分析的研究显示，女性患者对抗生素耐药率（27.0%）明显高于男性（19.2%）（P<0.001）。

2.2宿主吸烟、饮酒对根除率的影响

黄文华[19]通过对感染Hp的饮酒者和非饮酒者进行治疗观察发现，感染Hp的饮酒者其根除率更低。Matsuo等[20]研究发现，治疗Hp成功的患者中，已经戒烟患者的根除率（66.7%）与没有吸烟患者的根除率（65.7%）比较无明显差异，而未戒烟患者的根除率较低（42.9%），提示戒烟可提高Hp的根除率。

2.3宿主的依从性对根除率的影响

在治疗Hp过程中，一部分患者由于对Hp感染重视程度不够，无故漏服药物，另一部分患者在治 疗过程中出现恶心、腹胀等症状或服用铋剂后出现大便、舌苔发黑而自行停药，以上情况均可引起Hp根除治疗的失败。汪海涛等[21]通过二分类Logistic回归分析发现，依从性差能明显影响Hp的根除，应该采取相关的干预方法来提高Hp根除率。患者依从性差，造成的后果不仅仅是根除Hp的失败，还能引起Hp对抗生素产生耐药。

2.4宿主胃内质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）浓度对根除率的影响

Hp的生物活性与胃内pH值有关，PPI通过提高胃内pH值从而提高Hp的根除率。研究显示，根除Hp成功者与失败者的一天内胃内平均pH值差异很大，根除成功者胃内pH值明显高于失败者，并且成功者胃内pH值>4的时间占总治疗时间的3/4[22]。Hp感染部位的抗生素未达到根除Hp所需的浓度是其根除失败的另一个原因。PPI通过抑制对酸敏感抗生素的分解而提高其在胃内的浓度。一项动物实验也显示，PPI中的雷贝拉唑与阿莫西林合用能明显提高胃内阿莫西林的药物浓度[23]。抗生素的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）与环境的pH值呈负相关，提升胃内pH值可增加抗生素的敏感性。体外研究显示，提高pH值阿莫西林的活性会显著增加[22]。罗一冲等[24]的研究发现，雷贝拉唑、泮托拉唑能通过降低甲硝唑、阿莫西林的MIC而提高Hp的根除率。许多细菌耐药是由于细胞膜输出过多抗生素导致细胞膜内药物浓度累积不够引起的。研究显示，PPI能抑制细胞膜的外排泵作用，在体外能明显提高耐药Hp菌株的药物敏感性[24]。此外，Hp产生的尿素酶可对宿主的组织成分造成损伤，PPI通过抑制尿素酶的活性，使其代谢活性以及在胃内的定植受到抑制。因此，抗Hp时不使用PPI或使用PPI剂量不足均可引起初次根除Hp的失败。

2.5宿主的基因型对根除率的影响

目前临床常用的PPI种类较多，但很多PPI都要通过人体内细胞色素P450（CYP）2C19途径进行药物代谢，人体CYP2C19表现出基因的多态性，其基因型有强、中、弱代谢型之分，强代谢者PPI清除较快，故强代谢者PPI在体内的平均血药浓度明显低于其它两型代谢者。结合国外报道，CYP2C19强代谢型是导致Hp根除治疗失败的重要原因[25]。所以，在抗Hp治疗时尽量选择受CYP2C19基因影响小或不受影响的PPI以提高Hp根除率。

2.6宿主的免疫状态对治疗的影响

宿主免疫状态影响Hp的根除率。有研究提示，粘膜免疫功能受损，特别是白介素-4（IL-4），由Th2分泌分泌受损，可能导致根除Hp的失败[26]。动物实验也发现，将治疗性疫苗给感染Hp的小鼠口服，通过Th2活化介导胃肠道的相关免疫反应可以提高Hp根除率[27]。因此在标准抗生素的治疗下，可以通过全血IL-4分泌物的测定预测哪些患者初次根除Hp更可能失败。

2.7口腔Hp感染对治疗的影响

胃内与口腔内Hp的感染密切相关[28]，同一患者牙菌斑与胃内的Hp是同种菌株的可能性很大，口腔Hp可能是胃Hp感染的重要来源。此外，国内另一项研究表明，Hp的根除率与患者口腔内Hp感染控制的情况关系密切，对口腔和胃内的Hp同时进行治疗的根除率明显高于只对胃内Hp进行治疗的根除率[29]。故对胃内Hp进行根除治疗时若不及时处理口腔內Hp，持续存在的感染源会影响到Hp的根除率，或者根除成功一段时间后再次引起胃内Hp的感染。

3治疗方案方面

3.1治疗方案对根除率的影响

目前根除Hp的方案有很多，如三联疗法、四联疗法及序贯疗法等，但是要尽量选择Hp根除率高的方案，最大程度地达到一次性根除Hp，这样也能减少耐药性的产生。通过对感染Hp的消化性溃疡患者进行三联和四联疗法的对比治疗发现，四联疗法有更高的根除率[30]。另一项研究表明[31]，含铋剂四联疗法和序贯疗法Hp的根除率要高于标准三联疗法。一项Meta分析提示，序贯疗法Hp根除率明显高于三联疗法，并建议将其作为铋剂四联疗法的补充方案[32]，但目前国内序贯疗法根除Hp尚未达成共识，仍需进一步探究。根据中华医学会第五次报告[4]及MaastrichtV/Florence共识报告[33]推荐铋剂、PPI及两种抗生素四联治疗方案。含铋剂四联方案通过减少Hp耐药性的产生、增加抗生素的活性和抗生素在胃内的药物浓度，从而提高对Hp的根除率。第五次共识还指出[4]，含铋剂四联方案中推荐7种抗生素组合方式，抗生素组合的选择应参考个人抗生素用药史，否则很可能引起初次抗Hp的失败。

3.2治疗疗程对根除率的影响

根除Hp治疗时，疗程不足不仅会导致初次根除Hp的失败而且还会增加抗生素的耐药性。目前国内外的新共识[4，34]都推荐抗Hp疗程为10～14 d以提高Hp根除率。

3.3与治疗有关的其他因素对根除率的影响

在Hp的根除治疗中，除以上几个方面外还包括不规范的药物剂量、服药方法等都会导致初次治疗的失败。临床医生应严格按照国内外关于Hp的最新共识指南用药，减少Hp耐药菌株的产生并提高Hp的根除率。

4环境方面

根据流行病学调查，Hp感染与生活环境及其习惯有关，呈现出明显的人群聚集性（包括家庭），Hp的传播途径主要是人与人之间的传播，而经济状况和卫生条件差、教育程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是再感染的危险因素。部分患者药物治疗后Hp已根除，但是由于环境因素，复查时Hp已再次感染。这种再次感染通常发生在治疗疗程已足，患者等待治疗后复查的这段时间。

5小结

综上所述，细菌耐药、细菌基因型及其毒力因子、细菌定植部位、细菌负荷量、宿主性别及年龄、宿主吸烟及饮酒、宿主依从性、宿主胃内PPI浓度、宿主PPI代谢基因型、宿主免疫状态、宿主口腔Hp感染情况、Hp治疗方案及疗程、环境等都可能对Hp初次治疗产生影响。临床医生在对Hp感染者合理地选择治疗方案时，除需告知患者Hp根除的必要性及可能出现的副作用外，也应针对影响患者根除率的具体情况做出相应的处理措施，以进一步提高Hp根除率。

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（收稿日期：2018-02-28 本文编辑：闫 佩）