基于毒痰瘀虚理论的中草药复方治疗肝硬化的用药规律数据挖掘研究＊

吴辉坤，李晓东＊＊，谢 丹，舒梓心，蔡 岳,，吴 登，江玉薇，鄢灯莹

（1.湖北省中医院 武汉 430061；2.湖北省中医药研究院 武汉 430074；3.湖北中医药大学中医临床学院 武汉 430061）

肝硬化是一种不同原因长期作用于肝脏引起的慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段。我国目前以肝炎肝硬化为多见。肝炎肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等发展而来，尤以慢性乙型病毒性肝炎最为常见[1]。在中医学中，没有相对应的病名，但其腹痛、腹胀的特点属“积聚”范畴，腹水的临床表现则属于“臌胀”的范畴，而中期所出现的黄疸可归入“黄疸”范畴[2]。胁肋部不适的临床表现属“胁痛”范畴，因此肝硬化在中医学属于“积聚”“臌胀”“黄疸”“胁痛”等病的范畴。近年来大量临床研究表明，中医药治疗肝硬化具有一定临床价值，且比单用西药治疗具有潜在优势[3]。

中医治疗的前提是辩证诊治。目前对肝纤维化的证候诊断没有统一的标准，对于肝纤维化的治疗也没有固定的辩证和诊治模式[4]。但纠其根本，对于肝硬化的辩证当有规律可循。包剑锋等认为外感“疫毒”是发病的根本条件，正气不足是内在基础，湿热、痰瘀、虚实相互夹杂共同为病[5]。黄维良等认为正气不足是肝纤维化发生和发展的内在因素，肝郁脾虚、气滞血瘀贯穿其发病的全过程[6]。盛国光教授认为，毒、痰、瘀、虚，即湿热疫毒侵袭人体、损肝及脾，痰湿阻滞、瘀血阻络，久病耗损正气，导致肝脾肾亏虚[7]。周仲英教授辨识慢性肝病常见证候以“湿热瘀毒郁结证”为主。慢性肝病主要病理因素为湿、热、瘀、毒、郁,且这些病理因素贯穿于整个病程的始终,常相互转化、互相兼夹、复合为患[8]。由此可见对于肝硬化的中医辩证虽无公认的准确分型，但其病机不外乎湿热疫毒、瘀血阻络、痰浊阻滞及正气亏虚。湖北省中医院肝病研究所在反复的临床实践与科学研究中，提出了毒、痰、瘀、虚为肝硬化的证素特点，临床用药多以解毒、化痰、祛瘀、补虚为原则组方，并收获了良好的临床疗效。

图1 门诊诊断为肝硬化患者的年龄分布直方图

近年来，数据挖掘在中医药研究领域的应用日益广泛[9]，采用数据挖掘的方法深入探讨基于毒痰瘀虚理论的中草药复方治疗肝硬化用药规律，可以对肝病研究所治疗肝硬化的宝贵经验加以整理和挖掘，以期获得对中医药治疗肝硬化的临床治疗规律的统一认识。

1 临床资料

1.1 一般资料

全部病例均来源于湖北省中医院2012年7月-2015年8月诊断为肝硬化的门诊患者，共8617例，其中4 549例有中药处方数据。中药数据直接来源于医院的HIS系统。

1.2 诊断标准

1.2.1 中西医诊断标准

中西医诊断标准参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》[10]。

1.3 纳入标准

①湖北省中医院HIS系统里明确诊断为肝炎肝硬化的患者；②使用过中医药治疗的患者。

1.4 排除标准

①诊断不符合肝硬化者；②门诊中药处方无完整药物组成者；③患者基本信息（性别、年龄等）不完整者。

2 研究方法

2.1 数据采集

运用HIS系统及临床科研信息共享系统对采用结构化电子病历模板录入的用药数据和临床病例进行采集。

2.2 数据集成

对医院结构化电子病历、HIS、LIS、PACS等系统进行数据集成与汇交。

2.3 数据利用（ETL）

2.3.1 数据抽取

从数据仓库抽取2012年7月至2015年8月的西医诊断为肝硬化的门诊HIS系统数据，包括姓名、性别、年龄、中医诊断、证候诊断、西医诊断、西药、中药、ALT、ALB、总胆红素，导入ODS（Operational Data Storage，操作型数据存储）数据库；对数据进行核查发现缺漏者则返回病历系统中查找并补全；将数据导入细节数据库，对此部分数据进行处理，以满足挖掘分析需求。

2.3.2 数据转换

按照预先定义好的数据仓库模型将经过数据清洗、数据转换、数据整合等数据处理过的数据加载到数据仓库中去。在数据仓库中，可以为不同的需求设计不同的数据集市。

2.3.3 数据转换处理

由于临床术语使用和自然语言表达的多样性，中医临床数据的规则整理十分重要。通过研究中医临床数据整理的共性规律，利用ETL系统，设计了符合我科数据特色的基于标准术语的数据规则，对数据进行了规范化处理。处理的内容包括：患者基本信息（性别、年龄）、中医诊断、中医证候、西医诊断、中药。中药名称和性味、归经、功效分类以《中药学》[11]为标准，《中国药典》[12]为补充进行规范化处理。

2.4 数据挖掘

聚类分析对基于“毒痰瘀虚”原则不同分类的药物，按药物性味、归经以分层聚类法进行聚类分析。描述性分析采用频数分析法，计算不同种类药物的性味及归经的频次。

2.4 数据挖掘工具

运用SPSS 17.0软件，完成描述性分析和聚类分析，深入研究针对肝硬化的中药复方用药规律。

3 结果

3.1 一般情况分析

诊断为肝硬化的门诊患者性别分布情况 诊断为肝硬化的门诊患者共8617例，其中男性患者5310例，女性患者3247例，性别缺失60例。

诊断为肝硬化的门诊患者（包括60例缺失值）的年龄分布情况见图1。诊断为肝硬化的门诊患者年龄集中分布于56-62岁。

图2 针对“毒”的用药频次分布情况

图3 针对“痰”的用药频次分布情况

3.2 “毒痰瘀虚”处方分布情况及用药频次分析

“毒痰瘀虚”的处方分布情况 门诊诊断为肝硬化的8617例患者中，有中药处方数据的共4549例，将所得的中药处方中的中药按功效分为“毒”“痰”“瘀”“虚”四类。其中含有“毒痰瘀虚”全部四类药物的共有2610例，占57%，其余1939例只含有“毒”、“痰”、“瘀”、“虚”四类药物中的部分药物，占43%。

针对“毒”的用药频次分布情况见图2。按频次降位次序排列前十位的分别是茵陈蒿、连翘、黄连、蒲公英、白花蛇舌草、漏芦、黄芩、半枝莲、车前子、半边莲。

针对“痰”的用药频次分布情况见图3。按频次降位次序排列前十位的分别是薏苡仁、陈皮、半夏、枳实、泽泻、牡蛎、浙贝母、瓜蒌、猪苓、厚朴。

针对“瘀”的用药频次分布情况见图4。按频次降位次序排列前十位的分别是丹参、郁金、莪术、泽兰、三七、凌霄花、桃仁、大黄、蒲黄、五灵脂。

针对“虚”的用药频次分布情况见图5。按频次降位次序排列前十位的分别是鳖甲、茯苓、白术、党参、黄芪、当归、白芍、酸枣仁、山药、枸杞子。

图4 针对“瘀”的用药频次分布情况

图5 针对“虚”的用药频次分布情况

图6 针对毒痰瘀虚的用药药性分布情况

针对不属于“毒痰瘀虚”归类范围之内的药物其用药频次前十位的分别是麦芽、鸡内金、乌贼骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐长卿、香附。这部分用药主要是针对“毒痰瘀虚”之外的加减用药。

3.3 “毒痰瘀虚”用药性味归经分析

3.3.1 针对毒痰瘀虚的用药药性分布情况

将微寒、大寒并入寒性，微温并入温性中。在针对“毒”的用药药性分布中，寒性药物频次达6294次为最多。针对“痰”的用药药性分布中，寒性药物频次达4883次为最多，其次为温性药物2 932次。针对“瘀”的用药药性分布中，寒性药物频次最高为 5 337次。针对“虚”的用药药性分布中，平性药物使用频次最多为6 793次，其次温性及寒性药物使用频次相当，分别为4 231次及3 176次（图6）。

3.3.2 针对毒痰瘀虚的用药药味分布情况

将微苦并入苦，微甘并入甘味，微辛并入辛味。针对“毒”的用药药味频次分布中，以苦味药味最多为6 317次，其他药味则使用较少。针对“痰”的用药药味频次分布中，以辛味药味最多为4 108次，其次为苦味3 876次及甘味3 294次。针对“瘀”的用药药味频次分布中，以苦味药为最多为7544次。针对“虚”的用药药味频次分布中，以甘味药为最多11 500次，其次苦、辛、咸、淡味的分布频次相当（图7）。

3.3.3 针对毒痰瘀虚的用药归经分布情况

在针对“毒”的用药归经分布中，主要归肝胆胃经。在针对“痰”的用药归经分布中，主要归脾胃肺经。在针对“瘀”的用药频次分布中，主要归肝经、心经及脾经。在针对“虚”的用药归经中，主要归脾经（图8、图9）。

4 讨论

4.1 从用药频次、性味及归经的分布规律上体现了从毒痰瘀虚治疗肝炎肝硬化的思路

“四气”“五味”是中药性能的标志之一，气和味从不同层面描述了中药的基本性质和特征，对于认识中药的共性和个性，以及指导临床运用都有实际意义[13]。多数中药的药味与功效相统一或在很大程度上具有相关性。归经则是把药物的作用与人体的脏腑经络密切联系起来，以说明药物对某些部分的选择性，从而为临床辩证用药提供依据[14]。归经理论丰富完善了中药药性理论。药物的性和味各表示药物性能的一个侧面，而不能明确其药的全面性[15]。因此我们在分析中药及其用药规律时不能将气、味、归经孤立起来。

图7 针对毒痰瘀虚的用药药味分布情况

图8 针对毒痰的用药归经分布情况

图9 针对瘀虚的用药归经分布情况

在针对“毒”的药物选择上，主要是寒性、苦味的药物，以归肝胆胃经为主。《神农本草经》谓“疗热以寒凉”，寒凉药大多具有清热、泻火、解毒等作用。苦味，能泄、能燥、能坚。一般能通泄、降泄、清泄的药物和燥湿、坚阴的药物都有苦味[16]。中医之毒虽有寒毒与热毒之分，但从用中药寒性、苦味的性味分布来看，主要都是清热燥湿解毒之品，且针对“毒”的常用中药多为茵陈、黄连、连翘之属，均为针对“湿热毒”的用药，因此我们认为基于“毒痰瘀虚”理论的寒性、苦味的解毒中药的运用以清热燥湿解毒为要，基于以方测证原则，也说明在“毒损肝络”的病机中是以湿热毒邪损伤肝络为主。本病病在肝脏，徐灵胎曾评价说：“不知经络而用药，其失也泛”，因此中药主要以归肝经，“见肝之病，知肝传脾”，本病虽病在肝，但与脾的病理变化不可分割，因此用药选择上亦兼顾脾胃经。

在针对“痰”的药物选择上，以寒性、辛味药物为主，归脾胃肺经。但《金匮要略》云：“病痰饮者，当以温药和之”。我们在药物性味分布频次统计中发现，此处化痰药的使用却以寒性为主，温药次之。中医学认为：痰是津液形成的病理产物，其性黏滞，易阻滞气机，痰包括可见的经咳嗽呕吐而出的有形之痰，及不可见的无形之痰[17]。我们认为本病之病机即为无形之痰留注肝络，碍滞气血，日久反复而成积聚。痰在肝内表现为肝维化，是细胞外基质（ECM）合成与降解失衡而引起的病理改变，它是许多慢性肝病向肝硬化、肝癌发展的必经病理过程。随着ECM的增多病情发展成肝硬化甚至肝癌，肝脏血管扭曲变形，血供异常，肝细胞缺血缺氧，功能下降，代谢产物及毒物增多，加重肝细胞损伤和纤维化[18]。因此我们认为基于毒痰瘀虚理论中针对“痰”的用药本质上是针对无形之“痰”以及由“痰”而导致的肝内积聚结块，因此在针对“痰”的用药中当以化痰散结为主，这一点又与针对“痰”的常用中药半夏、牡蛎、浙贝母等功效相符，不仅能化痰，还能软坚散结，具有明显改善肝纤维化的作用，且此类药物又多属寒性，故在针对“痰”的用药选择上以寒性药物为主。对于此处辛味药的使用，正如《珍珠囊》中所言：“辛主散，辛能散结润燥、致津液、通气。”辛味能使结散、助痰化，因此我们认为在针对“痰”的用药中以寒性、辛味药为主是有理可循的。再有脾为生痰之源，肺为储痰之器，须知本病病在肝脏，而化痰药物的选择却并非以入肝经药物为主，主要为入脾胃肺经，对此我们认为临床上常用化痰散结药物多是入脾胃肺经的，此处的归经差异考虑为取其功效、弃其归经而致，但其具体作用机制仍需要进一步探讨。

在针对“瘀”的药物选择上，主要以寒性、苦味药物为主，归肝经、心经及脾经。《说文解字》云：“瘀，积血也。”瘀血贯穿本病发病的始终，张光华认为“瘀热互结”是肝硬化的主导病机[19]。瘀既已成则阻滞气机，阳气郁遏不得伸，日久则化而为热。活血化瘀药或苦寒，或辛燥，功效在于祛瘀同时辅以清热解毒、行气解郁。而此处祛瘀药物选择以寒性、苦味药物为主，与针对“毒”的用药性味选择呈现一致，即是在祛瘀的同时兼顾湿热毒邪，湿热瘀毒是肝积、肝纤维化的基本病机，治疗要以清化湿热瘀毒为中心，尤要加强祛除瘀热之邪[20]。故祛瘀药主要以寒性、苦味药物为主。同时，现代药理研究表明一些活血化瘀之剂如丹参等有活跃肝内微循环、增加疏通胆管、降低门脉压、抑制肝纤维增生的作用[21]。心主血、肝藏血、脾摄血，本病病在肝脏，且“瘀”之所成与心脾关系密切，所以药物选择主要归肝经、心经及脾经。

在针对“虚”的药物选择上，主要还是平性、甘味药物为主，归脾经为最。平性药物的使用体现了“以和为期”、“以平为期”的治疗思想，其次是寒性药物与温性药物各占一半，这可能与在补虚的治疗思想上主张阴阳互补有关。肝病日久则侵犯肝脏之毒邪由肝传脾，使脾气虚衰，脾的运化功能失司，气血生化乏源；气虚反应了机体全身抵御疾病能力的下降，而肝脏形质损伤则直接导致阴虚[22]。又因肝肾同源，肝阴虚日久及肾，在本病中后期多以肝肾阴虚为多见；肝硬化的表现就是肝脏形态发生了变化，按照内经“寒伤形”的观点，必然是寒邪所致，阴盛则阳衰，阴盛则寒，是外在表现，阳虚才是内在根本，故肾阳虚证是肝硬化患者的主要证候要素之一[23]。因此我们认为此处“正虚”的病机，包括了脾气虚、肝肾阴虚及肾阳虚三个方面。此处针对“虚”的用药中主要是甘味，其次是淡味、咸味、辛味与酸味，“脾欲缓，急食甘以缓之，甘补之”、“肝苦急，甘以缓之”，甘味与辛味、甘味与酸味同用体现了“辛甘化阳”、“酸甘化阴”的思想，甘淡主要归脾以健脾气，甘酸以滋肝阴，甘咸同用又以补肾，且此类药物性味分布与茯苓、党参、山药、枸杞子等高频药物性味一致，体现本病之补虚从气、阴、阳三方面着手的思想。归经中虽主要入脾经，但心肝肺肾均有较多频次，脾为后天之本，肾为先天之本，肝为病之所在，心主血，为君主之官，肺朝百脉主治节，体现了在肝硬化的补虚治疗中虽以五脏平补为要，但更注重顾护脾胃的思想。

在运用“毒痰瘀虚”的思想进行治疗的时候，常用的加减药物有麦芽、鸡内金、乌贼骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐长卿、香附。可以看出，最主要的加减方法是进行疏肝，如麦芽、柴胡、香附，其次是和胃消食，如鸡内金、乌贼骨、谷芽、神曲。疏肝是为了恢复肝的主要胜利功能，和胃消食是为了调理脾胃功能，胃和则脾实，正如《金匮要略》中所云:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾。”脾实则肝病无所传从而防止病情的进一步进展。

本研究通过数据挖掘方法对湖北省中医院肝病研究所以“毒痰瘀虚”治疗肝硬化的用药规律进行研究，将肝硬化的病机以“毒痰瘀虚”进行概括，辩证应用解毒、化痰、祛瘀、补虚的治法，发现以此治疗肝硬化有明显规律可循，可供临床参考。