冠状动脉介入治疗的女性患者绝经状态调查

马 茜 周玉杰 张琳琳 王志坚 赵迎新

女性冠心病发病较男性具有其独特性。除已知的传统冠心病危险因素外，女性冠心病发病呈现绝经后高发的特点，其高发年龄约比男性晚10岁，大约为65岁[1-3]。而在已绝经女性人群中，较早绝经的女性冠心病发病风险更高，且预后不良[4-16]。较早绝经的女性远期心血管事件发生率、心血管病死亡率及全因死亡率均高于较晚绝经女性[6,11,16-21]。被认为是独立于传统心血管疾病危险因素的另一危险因素[12]。既往研究报告健康女性中早绝经发生率为5%～10%，而心血管疾病女性患者中早绝经发生率可高达30%[8,12,22]。冠心病冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗女性患者绝经年龄分布不祥。本研究拟调查诊断冠心病并行PCI治疗女性人群中的绝经年龄，并观察15年间这种绝经年龄分布的变化，间接反应较早绝经对冠心病发病的影响。

资料与方法

1. 研究对象 筛选我院2002年1月1日至2016年12月31日,以“冠心病”诊断入院，并于住院期间行PCI治疗女性患者。

(1) 入选标准：①女性患者；②以“冠心病”诊断入院，且住院期间行PCI治疗；③本次住院PCI治疗为在我院进行的首次PCI治疗；④患者病例资料完整准确；⑤患者月经状态记录完整准确。

(2) 排除标准：①患者住院期间进行的介入治疗非在我院进行的首次介入治疗；②患者病例资料不完整或不准确；③患者月经状态记录不完整或不准确。

本研究全过程始终遵循赫尔辛基宣言之原则和精神，研究方案经北京安贞医院研究生处组织专家委员会的伦理审查、修正及批准。

2. 研究资料 收集并记录纳入患者的住院时间、住院年龄、末次月经时间。根据患者住院年龄及末次月经时间将患者分为四组：未绝经女性患者组，围绝经女性患者组，绝经早期女性患者组以及绝经晚期女性患者组(相关定义见下文)。

3. 研究相关定义 ①绝经(menopause)[23]：为妇女一生中的最后1次月经，是一个回顾性概念，一般需要在最后1次月经12个月之后方能确认。绝经的真正含义并非指月经的有无，而是指卵巢功能的衰竭。②围绝经期(Peri-Menopause)[23]：从临床特征，内分泌学及生物学上开始出现绝经趋势(如月经周期紊乱等)直至最后1次月经后1年。③绝经早期(early menopause)：女性绝经年龄≤46岁。④绝经晚期(late menopause)：女性绝经年龄>46岁。

4. 研究内容 (1)计算自2002年至2016年，不同年份未绝经、围绝经、绝经早期、绝经晚期女性患者比率，绘制不同年份下四种月经状态女性构成比柱状图；(2)比较2016年与2002年至2015年,每一年绝经早期女性构成比差异，了解绝经早期女性构成比的变化趋势；(3)统计自2002年至2016年不同年份未绝经、绝经早期、绝经晚期女性患者以及全部纳入女性患者的平均住院年龄，绘制不同年份下四种月经状态女性住院年龄变化折线图；(4)比较2016年与2002年至2015年每1年绝经早期女性住院年龄差异，了解绝经早期女性平均住院年龄的变化趋势。

5. 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件包进行数据处理。首先进行正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布、总体方差齐性的计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验。计数资料以例数(百分比)表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

本研究共纳入冠心病PCI治疗女性患者共22 061例。2002年纳入171例女性患者，至2016年纳入2 877例女性患者。这些女性患者的入院诊断包括“急性心肌梗死”、“不稳定心绞痛”、“陈旧性心肌梗死”等。所有患者均于住院期间行PCI治疗且为在本院的首次介入治疗。所有患者的住院年龄及月经状态信息来自该患者的住院病例。

图1 2002年至2016年不同月经状态女性构成比

1. 46岁前绝经在冠心病介入治疗女性患者中较为常见，其构成比逐年上升，直至2010年及以后，其女性构成比呈现稳态，变化幅度不大(表1，图1)。

表1 2002年至2016年不同月经状态女性患者构成比[n(%)]

注：均与2016年比较，*P<0.05

46岁前绝经在冠心病介入治疗女性患者中较为常见，且其构成比逐年增加。2002年至2005年，约为10%～15%；2005年至2009年，其构成比上升至15%～20%。而在2010年之后，约1/5～1/4的介入治疗女性患者为46岁前绝经女性。但自2010年至2016年4年间，其构成比变化幅度不大，基本稳定在25%左右。以2016年46岁前绝经女性构成比作为参照，将2002年至2015年每1年的46岁前绝经女性构成比与之进行比较发现，2002年至2009年每1年的构成比较2016年均存在差异(P<0.05)；而2010年后的3年内，与2016年相比差异无统计学意义。证实在2010年前46岁前绝经女性构成比呈增长变化趋势，之后趋于稳定。

2. 未绝经、围绝经期女性人群构成比稳定，10年间无明显增长或下降改变，介入治疗女性患者仍以已绝经女性患者为主。但是，46岁后绝经女性构成比呈下降趋势(表1，图1)。

10年间，未绝经女性构成比变化不大，约占全部PCI治疗女性的3%～6%。以2016年未绝经女性构成比作为参照，2002年至2015年每1年未绝经女性构成比较2016年无差异。围绝经女性构成比采用类似的方法与2016年围绝经女性构成比比较显示同样无差异。

从2002年至2010年，46岁后绝经女性构成比从约75%下降至约60%，比例在2010年之后逐渐稳定。以2016年46岁前绝经女性构成比作为参照， 2002年至2010年每1年的46岁前绝经女性构成比较2016年，均差异有统计学意义(P<0.05)。

3.2002至2016年不同月经状态患者情况

对2002至2016年绝经早期和绝经晚期患者分析结果显示差异具有统计学意义(P<0.001)，表明女性的绝经早期以及绝经晚期的构成比随着年限的增加而增加(表2)。

图2 2002年至2016年不同月经状态女性患者住院年龄变化趋势

4．PCI治疗女性患者住院年龄情况 PCI治疗女性患者住院年龄10年间无明显变化(表3，图2)。全部PCI治疗女性患者年龄约为62～65岁。绝经晚期女性患者住院年龄约为63～65岁，绝经早期女性患者住院年龄60～65岁，未绝经女性患者住院年龄约为43～47岁。除绝经早期女性患者在2005年前后稍有变化外，绝经晚期、未绝经女性患者平均住院年龄稳定，10年间无明显变化。绝经早期女性患者2004年与2006年比较(P<0.01)、2007年(P=0.01)、2009年(P<0.05)以及2010年(P<0.05)平均住院年龄相比差异有统计学意义。提示，2004年绝经早期平均住院年龄最年轻，2005年之后数年绝经早期女性患者住院年龄略有增加，但总整体上看无增加或降低趋势。

表2 绝经早期女性与绝经晚期女性比较(例)

讨 论

这是一项针对冠心病介入治疗女性人群绝经年龄构成比例的调查。在我们的研究中较早绝经在冠心病介入治疗女性患者中较为常见。2010年之后的数据显示，大约1/5～1/4的PCI治疗女性患者存在较早绝经。这一数据显示了对较早绝经女性人群给与关注并进行深入研究的必要性。而且这一结果与既往研究的结果相近。有报告显示健康女性人群中，早期绝经发生率大约为8%～10%，然而在伴有疾病，特别是动脉硬化、冠心病的人群中，这一比例大大提高了[12]。既往研究中关于绝经女性年龄构成比例的报告因各研究定义不同，研究纳入的人种不同，绝经年龄构成比例不同。来自中国人群的报告显示，早期绝经女性占全部女性的20%[9]。MESA研究入选的患者均为纳入研究时无冠心病的患者，研究报告的早期绝经女性患者占全部女性患者的28%。早期绝经女性构成比在冠心病人群中的报告不多。一项心肌梗死注册研究显示，心肌梗死女性患者中，早期绝经构成比为26.8%[8]。在大量研究证实早期绝经女性冠心病发病升高的同时，一部分学者提出或许是冠心病导致了女性绝经年龄提前[24]。但是不管是动脉硬化导致了女性绝经年龄提前，还是女性早期绝经导致动脉硬化快速发生进展，冠心病与女性早期绝经关系密切。在本研究在冠心病介入治疗女性人群中，将绝经后的女性划分为绝经早期(绝经年龄≤46岁)和绝经晚期(绝经年龄>46岁)，研究发现，46岁前绝经女性常见，发生率近25%，较10余年前呈增长趋势。进一步证实了绝经年龄较早与冠心病之间的密切相关性。

表3 2002年至2016年不同月经状态女性患者住院年龄比较

注： 2006和2007年均与2004年绝经早期相比，+P<0.01，++P=0.01； 2009年和2010均与2004年绝经早期，+++P<0.05，++++P<0.05

本研究中冠心病PCI治疗女性46岁前绝经女性构成比逐年增加。这虽然不能代表整个冠心病女性人群的情况以及健康女性人群的情况，但从一个侧面反映较早绝经女性人群的数目正在增长扩大。如果这一群体的数目继续扩大，则未来女性冠心病防治的工作任务可能更重。女性较早绝经与很多因素有关[25-26]。除手术导致的绝经、癌症的放化疗引起的绝经之外，自然绝经最为常见，自然发生的绝经早期多与卵巢功能异常有关。卵巢功能早衰(premature ovarian failure, POF)是导致卵巢功能异常的常见原因。基因缺陷性疾病(如：特纳综合征，47xxx，X染色体易损综合征)、自身免疫系统疾病(如：桥本氏病)、代谢系统疾病(如：半乳糖血症)、感染(如：流行性腮腺炎性卵巢炎)均可造成POF而使女性绝经期提前。其它因素还包括吸烟、化学物质暴露(多氯联苯等)、慢性炎症、艾滋病毒感染等。甚至还有研究认为，早期绝经与职业、饮用咖啡、职业等有关[27-28]。虽然既往研究中没有关于早期绝经女性人群数目变化趋势的直接报告，但是19世纪90年代的早期绝经相关研究中，早期绝经发生比例大约为5%～10%。而近几年研究中关于早期绝经女性比例如上文所述。这说明，女性暴露于如上早期绝经危险因素的概率大大增加了。这也进一步显示女性健康保护工作还需进一步加强。进入21世纪以来，多项研究报告均显示女性心血管病死亡，高血压、肥胖、糖尿病等冠心病危险因素发生率均超过男性[29-32]。进一步显示女性健康状况的劣势。

本研究中，各月经状态女性平均入院年龄10年间无明显变化，除46岁前绝经女性患者数量在2005年前后平均入院年龄略有升高。但46岁前绝经女性的平均入院年龄变化也仅限在几年内，总整体上看并无增加或降低趋势。虽然这一结果并不能代表女性冠心病的发病年龄，但是，本研究中的女性患者代表了明确诊断冠心病且冠状动脉病变较重，需要进行介入治疗的女性患者群体。与男性冠心病发病以及心血管事件发病逐渐年轻化相比，冠心病女性介入治疗群体的年龄似乎比较稳定。这一年龄区间与既往研究中报告的结果相吻合,即女性冠心病的高发仍在绝经后,高发年龄约为65岁。如前文所述,女性危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常发病率呈向升高趋势，而我们研究中介入治疗女性的住院年龄无论绝经早期组、绝经晚期组以及所有女性患者住院年龄10年间无变化趋势，仍主要为绝经后女性。这似乎再次体现了女性激素的“保护作用”。大量研究显示女性绝经后各种冠心病危险因素发病率升高，动脉硬化进程加速。在一项法国女性冠心病危险因素与绝经的研究[33]中就显示绝经后女性高血压、高脂血症发病率显著升高，即使在45～55岁绝经的亚组人群中也得到了同样的结果，说明高血压与高脂血症发病率的变化更多受到女性绝经的影响，而非年龄的影响。不管女性绝经后直接带来动脉硬化进展，心血管疾病发病率事件率升高，还是通过危险因素水平升高，升高心血管疾病发病风险，女性的心血管相关疾病的发生均大多始于绝经后。虽然关于激素替代治疗的冠心病一级、二级预防研究以失败而告终[34-36]，但是更多学者认为仅凭激素替代治疗一级、二级预防研究就否定女性激素在心血管系统疾病中的作用是不合适的，因为在这些研究中采用的女性激素药物种类与剂量值得商榷。既往关于激素使用与心血管获益的研究中采用的激素种类、用药方案、给药剂量、用药时间、给药方式、治疗人群均不同，因而得到的结果也不同[37]。我们的研究结果支持女性激素的心血管保护作用，但是只有在合适的人群给与合适的女性激素应用策略才能真正看到女性激素的心血管获益。因此，寻找合适的女性激素应用策略才是下一步研究的重点。而女性激素的作用靶点及相关受体的机制研究是女性激素心血管保护作用研究的基础。

本研究的意义在于：初步了解冠心病介入治疗女性患者人群特征，为开展患者激素水平与冠状动脉病变进展研究的必要性与可行性提供依据。下一步将寻找合适的女性激素应用策略，为延缓绝经后女性冠状动脉病变的进展做出努力。

研究局限性：本研究观察的人群为明确诊断冠心病并行介入治疗的女性人群，其研究结果与分析不能推广至全部冠心病女性人群，也不能推广至冠心病且冠状动脉狭窄严重的女性人群。由于介入治疗手术指征、患者选择的原因，并非所有冠状动脉病变严重的患者都接受了PCI治疗手术。所以，该研究的结果只适用于特定人群。针对整个冠心病女性人群的观察需要做相应的研究证实。

综上所述，在冠心病介入治疗女性人群中，46岁前绝经较常见，发生率约为25%。这一比例较10年前呈增长趋势。冠心病介入治疗女性人群平均住院年龄10年来较为稳定无增长或减低趋势，住院年龄约为65岁。女性健康保护需给与更大关注。