速度向量成像技术监测妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇胎儿左右心纵向整体功能的初步研究

王连双 张 瑶 王 玥 杨学平 王丽萍 周明书 杨 旭 何怡华

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是妊娠期重要并发症，同时也是造成围产儿不良结局的重要原因[1-2]。有研究甚至指出，英国不明原因的死胎、死产中，约50%是由ICP引起[3]。邵勇等[5]通过动物实验研究发现ICP组胎鼠心脏光镜下心肌细胞广泛空泡变性;电镜下胎鼠心肌细胞部分肌丝断裂,细胞内线粒体水肿,脱髓鞘样改变；Fisk等[4]对ICP的死胎尸检时发现胎儿心包点状出血，心肌结构不清，同时细胞质内出现空泡变性以及点状坏死，上述研究均显示ICP时高浓度胆汁酸对胎儿心肌细胞有明确的毒性作用。本研究旨在探讨应用速度向量成像技术(velocity vector imaging，VVI)监测ICP孕妇胎儿心功能，为胎儿宫内心功能监测提供影像学支持。

资料与方法

1.研究对象 以2016年11月至2017年11月,于首都医科大学附属北京地坛医院超声科检查发现的ICP孕妇为研究对象。ICP诊断标准参照中华医学会妇产科学分会制定的肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)[6]。(1)入组标准：①孕周：孕30～34周；②单胎，自然受孕；③胎儿超声图像质量能够满足VVI软件处理要求。(2)排除标准：①引起瘙痒、黄疸的其他疾病；②多胎、辅助生育技术；③可能引起胎儿心脏异常的其他疾病，如自身免疫性疾病等。

依据肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)进行分组：母体血清胆汁酸浓度10≤TBA(total bile acid)<40μmol/L为ICP轻度组，入组28例；TBA≥40μmol/L为ICP重度组，入组28例；选择同孕周的正常孕妇胎儿为正常对照组，入组56例。

2.仪器与方法 (1) 应用GE voluson E10彩色多普勒超声诊断仪器，二维及三维容积探头，探头频率4-8MHz，获取胎儿四腔心声像图。使用德国Tomtec公司研发的速度向量成像分析软件对动态四腔心声像图行脱机分析。

(2) 胎儿超声心动图检查参照《胎儿心脏病产前超声诊断咨询及围产期管理指南》[7]进行操作。VVI软件测量参数包括收缩期峰值速度(velocity of systolic,Vs)、舒张期峰值速度(velocity of diastolic,Vd)、收缩期峰值应变(strain,S)、收缩期峰值应变率(strain rate of systolic, SRs)、舒张期峰值应变率(strain rate of diastolic,SRd)。每个参数测量三次，取平均值作为最终结果。

3.统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，多组计量资料间比较采用方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1．三组胎儿基线数据 三组胎儿除TBA于组间存在显著差异外(P<0.00)，其他各项基线数据包括传统的评价胎儿心功能的指标短轴缩短率(fractional shortening，FS)于组间,差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.左心室整体Vs、Vd于三组间差异无统计学意义(P>0.05)；ICP重度组胎儿左心室整体SRs、SRd及S较ICP轻度组和对照组减低(P<0.01)，但左心室整体SRs、SRd及S于ICP轻度组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05，图1A～B，表2)。

3．三组胎儿右心室整体Vs于三组间,差异无统计学意义(P>0.05);ICP重度组胎儿右心室整体Vd、SRs、SRd及S较ICP轻度组和对照组减低(P<0.01)，但于ICP轻度组和对照组间,差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

讨 论

ICP时死胎的发生率约2%[8]，常表现为无任何征兆的胎儿突然死亡，目前尚无有效的监测方法。ICP引起胎儿死亡的机制尚不明确，主要包括两方面学说：高浓度胆汁酸造成胎盘结构和功能受损引起胎儿缺氧[9-10]和高浓度胆汁酸的心肌毒性作用[4,11-12]，目前更倾向于后者，产前监测ICP孕妇胎儿心功能对于改善妊娠结局、避免胎儿死亡具有重要的临床意义。目前有关这方面的研究较少，张丽娟等[13]通过胎儿超声心动图对20例ICP患者和20例正常孕妇胎儿研究发现，ICP孕妇胎儿左心室心肌做功指数(Tei指数)较正常胎儿显著延长；Strehlow等[14]通过研究14例ICP孕妇胎儿以及7例正常胎儿发现ICP孕妇组胎儿PR间期明显延长。上述研究为ICP孕妇胎儿左心功能异常提供了临床证据，但对胎儿右心功能的研究目前未见相关报道。

表1 三组胎儿基线数据对比分析

注：与轻度组比较,aP>0.05；与对照组比较,bP>0.05；与对照组比较，①P<0.00；与ICP轻度组比较,②P<0.00；TBA:母体血清胆汁酸浓度

图1 重度ICP孕妇胎儿超声心动图 A:左心室S=-6.566%；B:左心室SRs=-1.677/s

项目ICP轻度组(n=28)ICP重度组(n=28)对照组(n=56)Vs/(cm/s)1.58±0.22b1.50±0.28ab1.59±0.31Vd/(cm/s)-1.48±0.42b-1.43±0.38ab-1.51±0.38SRs/(1/s)-1.95±0.14b-1.69±0.11#▼-1.98±0.21SRd/(1/s)1.81±0.24b1.49±0.21#▼1.85±0.18S/%-16.66±2.00b-11.20±1.11#▼-17.00±2.01

注:与轻度组比较,aP>0.05；与对照组比较,bP>0.05；#与对照组比较,#P<0.01；与ICP轻度组比较,▼P<0.01

表3 三组胎儿右心室整体VVI指标比较

注：与轻度组比较,aP>0.05；与对照组比较,bP>0.05；与对照组比较,#P<0.01；与ICP轻度组比较,▼P<0.01

传统的评价胎儿心功能的方法主要是短轴缩短率(FS)，其测量主要基于M型超声心动图技术，通过心室壁机械运动反应胎儿心功能变化。由于ICP孕妇胎儿死亡以无任何征兆的“猝死”为特点，目前尚未发现胎儿丢失前心功能明显减低的证据，本研究同样发现ICP轻度组和重度组胎儿FS均在正常范围内。另外，通过M型超声心动图测量FS时，需要取样线垂直于室间隔和左心室后壁，但由于胎位的不确定性使取样线很难满足上述要求，FS的临床应用亦因此存在很大的局限性。

本研究通过VVI技术评价ICP孕妇胎儿左、右心功能。VVI技术可以克服角度依赖、周围心肌牵拉、心脏整体运动的干扰，速度以向量图的方式同步叠加在二维声像图上[15]，其主要指标为应变和应变率，应变指心肌的相对变形，应变率是形变发生的速度，是一种评价胎儿心功能的客观准确的新方法。

相关研究显示，VVI参数可在FS出现异常之前反应胎儿心肌受损情况，龙湘党等[16]应用VVI检测妊娠高血压综合征胎儿左、右心功能时发现，轻度子痫前期组胎儿右心室壁S、SRs和SRd较对照组降低；重度子痫前期组左、右心室S、SRs和SRd较正常对照组、妊娠高血压组和轻度子痫前组均降低，而所有病例FS均在正常范围内。本研究显示，ICP重度组胎儿左心室整体SRs、SRd及S减低，但在ICP轻度组和对照组间无明显变化，与Fan等[17]研究研究结果相近。ICP重度组胎儿右室整体Vd减低，但在ICP轻度组和对照组间无明显差异; ICP重度组胎儿右心室整体SRs、SRd及S减低，但于ICP轻度组和对照组间无明显变化。说明轻度ICP对胎儿左右心室整体缩舒功能无明确影响，但重度ICP同时损害了胎儿左右室整体缩舒功能。同时，本研究病例左、右心室FS均在正常范围内，这与上述龙湘党等[16]研究结果一致，提示基于心肌形变的VVI参数能够在早期提示胎儿心脏损害。

VVI参数的上述变化与ICP孕妇胎儿特殊的病理学和病理生理学改变密切相关。既往研究发现，ICP时母体高浓度的胆汁酸通过胎盘循环进入胎儿体内，导致胎儿心肌细胞肿胀、破裂、坏死，引起胎儿心功能受损[4,12-13]，由于胎儿心肌细胞尚未完全发育成熟，仍处于非致密化阶段，极易受到高浓度胆汁酸的毒害导致胎儿心功能减低。另外，高浓度胆汁酸引起胎盘结构和功能变化，导致母胎之间血氧交换及运输障碍，进一步造成胎儿慢性或急性缺氧，尤其是急性缺氧对于胎儿心肌损害更为严重[9-10]。

VVI技术同样存在一定的局限性，标准的四腔心切面和清晰的心内膜是准确测量分析的关键。本研究5例ICP重度组胎儿因留存四腔心图像为横位四腔心，导致心内膜被勾画后收缩期心尖部心内膜部分重叠无法分析而出组，本研究可分析图像均为标准动态心尖四腔心切面。

需要说明的是本研究发现ICP孕妇胎儿右心舒缩功能减低可能与入组患者TBA普遍较高,平均值(100±21)μmol/L有关。另外，本课题未进行WI指标变化与围产儿死亡关系的随机对照研究，尚不能说明上述指标的变化与不良妊娠结局存在明确相关性，这也是本研究的局限性所在。