免疫细胞疗法治疗晚期卵巢癌患者的临床疗效分析

卵巢癌是一种常见的生殖系统恶性肿瘤[1]。由于早期卵巢癌并无典型症状，同时目前临床也无方便快捷的诊断方法，且大部分人群缺少日常疾病普查习惯，导致许多患者确诊时已为晚期，即使采用手术方式治疗，临床效果并不理想。免疫治疗是一种新辅助治疗方式，也被视为唯一有可能治愈癌症的方式[2]。该治疗方式主要将机体对肿瘤细胞的免疫耐受进行破坏，借此强化机体的免疫反应，进而达到消除病灶的目的。趋化因子配体18（CCL-18）属于炎性趋化因子之一，具有调整肿瘤免疫能力的作用[3]。本研究就晚期卵巢癌患者在化疗的同时采用免疫细胞疗法治疗的效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取沈阳市苏家屯区妇婴医院妇产科2016年1月至2017年12月收治的360例晚期卵巢癌患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与试验组，每组 180例。所有研究对象均经病理检查确诊为卵巢癌，肝肾功能正常，无化疗禁忌，预估生存时间不少于5个化疗周期；排除免疫系统疾病、重要器官功能障碍、继发性卵巢癌、无法正常交流的患者。试验组患者平均年龄为（46.81±15.02）岁，淋巴结转移78例，骨转移108例，肝转移102例。对照组患者平均年龄为（45.40±13.88）岁，淋巴结转移72例，骨转移110例，肝转移98例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者采用化疗治疗，化疗前1 d注射地塞米松（郑州卓峰制药有限公司生产，批准文号：国药准字H41020056）8 mg，连续注射3 d。化疗第1天静脉滴注多西他赛（扬子江药业集团有限公司生产，批准文号：国药准字H20174009）60 mg/m2，化疗第2天静脉滴注顺铂（齐鲁制药有限公司生产，批准文号：国药准字 H20073653）70 mg/m²，其中顺铂必须经过液体水化之后方能用药，以21 d为1个周期，共治疗4个周期。试验组患者在对照组基础上采用免疫细胞疗法治疗，每个化疗周期第 14天经皮下注射为患者注入树突状细胞，总计4次，并通过静脉回输方式为患者注入细胞因子诱导的杀伤细胞，分别于治疗前和第2次化疗后15 d，总计2次。

树突状细胞采集过程如下：皮下注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（厦门特宝生物工程股份有限公司生产，批准文号：国药准字S10980038），150 μg/次，1次/d，共3 d，于第4天采集患者外周血100 ml，通过血细胞分离机分离出单核细胞，将其与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（50 μg/L）和白细胞介素-4（20 μg/L）置于5%CO2培养箱中培养3 d，培养箱温度控制在38 ℃，采用肿瘤细胞株裂解物进行抗原冲击，8 d后镜下观察到树突后进行检测，HLA-DR/CD86＞80%且细菌和真菌培养结果为阴性时即已形成成熟树突状细胞，进行回输。

细胞因子诱导的杀伤细胞采集过程如下：治疗前采集患者外周血50 ml加肝素抗凝，密度离心法取单核细胞后应用RPM I1640培养基调整细胞密度，加干扰素-γ后培养24 h，然后加入CD3和白细胞介素-2，2～3 d更换1次液体，6 d后进行免疫学检测，CD3+、CD56+≥50%，CD3+、CD8+细胞≥30%且培养基中细菌、真菌培养结果及内毒素检测为阴性。将其加入1%人血白蛋白的0.9%氯化钠注射液后回输。

1.3 观察指标 比较两组患者的临床疗效和 CCL-18水平。

疗效判定标准[4]：完全缓解：肿瘤消失4周以上且无转移；部分缓解：持续 4周以上肿瘤直径缩小50%以上，且无新病灶出现；稳定：肿瘤直径缩小少于50%，增大小于25%，并维持4周以上；进展：肿瘤直径增加 25%以上或有新病灶出现。总有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）/总例数×100%。

CCL-18检测：化疗前后于清晨空腹状态下抽取患者肘静脉血3 ml，将其置入EDTA抗凝管内，在正常室温下放置0.5～1.0 h后，经每分钟3000 r离心5 min得到血清，离心半径为12.5 cm，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测CCL-18水平。

1.4 统计学分析 采用统计软件SPSS 18.0进行数据处理，计量资料（CCL-18水平）采用±s表示，组间比较行t检验，计数资料（临床治疗效果）采用%表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05则表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果比较 试验组患者治疗的总有效率明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 血清 CCL-18水平比较 治疗后，两组患者的血清CCL-18水平均降低，且试验组患者血清CCL-18水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表 2。±s)

表2 两组患者治疗前后血清CCL-18水平比较(mmol/L,

3 讨论

由于卵巢癌肿瘤细胞具有对相近组织的浸润作用和远端转移特性，大部分患者接受手术与化疗治疗后虽然病情有所改善，但在数年之内仍会再次复发[5]。对于卵巢癌晚期患者病灶范围较大，癌细胞大范围扩散可浸润临近组织，而传统手术与化疗无法将肿瘤细胞彻底消除。且若过度化疗，又会破坏患者自身免疫功能，促进肿瘤细胞再生。近年来，肿瘤免疫治疗方式良好的临床效果已引起越来越多的学者重视，其具体机制为免疫系统针对肿瘤抗原靶点产生免疫应答，并产生抗肿瘤的特异性效应细胞，发挥抗肿瘤作用[6]。

目前，临床关于肿瘤与免疫系统之间的关系仍存在不同认识。部分学者认为，免疫系统对癌变细胞具有监视和查杀功能，但许多弱免疫原性肿瘤细胞又会由于免疫系统的筛选功能得以产生，而该类型肿瘤细胞因缺少免疫原性，不会被免疫系统识别以及攻击[7]。另有部分学者提出了“免疫编辑”观点，其认为肿瘤细胞与免疫系统之间的关系可分为如下三个方面：即消除、平衡与逃逸[8]。所谓消除是指免疫系统本身的监视与消除功能；平衡则是指形成了弱免疫原性的癌变细胞；逃逸期则代表由于免疫功能存在疏漏，癌变细胞可在该环境下生存[9]。肿瘤细胞逃逸后在免疫抑制因子或是具有抑制活性的 T细胞作用下，可对机体抗肿瘤免疫效应形成一定影响。对于卵巢癌，普遍认为卵巢癌肿瘤细胞具有免疫原性，没有接受治疗的卵巢癌晚期患者自身存在抗肿瘤相关抗体。本研究所使用的免疫治疗方式是将树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞联合回输，借此治愈晚期卵巢癌，结果显示，试验组患者治疗的总有效率明显高于对照组。提示在治疗卵巢癌晚期时，联合免疫细胞治疗方式可有效强化治疗效果。

CCL-18又称为肺激活调节趋化因子，具有促进血管生长和白细胞转移功能。若患者患有炎症反应性疾病，该数值则升高。近年来，有学者在研究过程中发现，肿瘤患者的 CCL-18数值会发生异常变化，且该数值变化可视为判断患者是否患有肿瘤以及预后情况的指标之一[10]。本研究结果显示，试验组患者治疗后血清CCL-18水平下降幅度更为明显。原因可能在于免疫细胞治疗可有效提升治疗效果，降低患者血清CCL-18水平。

综上所述，免疫细胞治疗配合化疗方式治疗晚期卵巢癌临床效果明显，可有效降低患者血清 CCL-18水平。