食管神经内分泌癌1例报告

付成锋，罗 枫，杨荣娇，甘伙烨，彭铁立

(暨南大学附属清远人民医院，广东 清远 511518)

神经内分泌肿瘤是一种能储存和分泌多种肽类物质和(或)激素等其他生物活性物质的异质性肿瘤[1]。神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，因消化道分布多种神经内分泌细胞，所以消化道神经内分泌肿瘤发病率较其他系统高[2]，但发生在食管少见，所以食管神经内分泌癌罕见。食管神经内分泌癌具有恶性程度高、易转移、预后差等特点[3]。由于食管神经内分泌癌早期临床症状轻微或不典型,故易误诊，且诊断时往往已出现局部或远处转移。病理免疫组化对神经内分泌癌的诊断、分类及预后判断有较高价值。本文报告1例食管神经内分泌癌并进行文献复习。

1 病历摘要

患者男52岁，因“吞咽困难2个月余”于2016年2月22日收住我科。患者2个月余前无明显诱因出现进行性吞咽困难，进食梗阻感，进食后伴呕吐，呕吐物为非咖啡色胃内容物，伴剑突下隐痛，无他处放射痛，无明显反酸、嗳气、呃逆，无腹胀、黑便、血便，无多食、易饥，排气、排便后腹痛无明显缓解。起病至今体重下降5 kg。既往体健，无烟酒嗜好。起病来精神、饮食、睡眠较差，大小便正常。否认家族癌症病史。查体可见：T 36.8℃，P 80次/min，R 20次/min，Bp 144/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；体型消瘦，右锁骨上窝扪及肿大淋巴结一枚，直径约2 cm，质硬，无触痛，活动度差，呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，律齐，心率80次/min，各瓣膜听诊区未闻及心脏杂音，腹平软，未见腹壁包块，全腹无压痛、反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min。双下肢无浮肿。辅助检查：颈部、胸部、上腹部增强CT提示食管中段管壁增厚，病灶边界不清，增强扫描明显不均匀强化；右锁骨上窝、纵隔和颈部见多发淋巴结影，部分融合，最大约32 mm×41 mm，邻近气管受压移位。电子胃镜检查：距门齿25 cm见食管黏膜隆起，表面粗糙糜烂，管腔狭窄，内镜无法通过。活检六块送病理组织学检查示：肿瘤细胞呈巢状浸润性生长，瘤细胞小圆形，胞浆少，核分裂象易见，免疫组化结果显示：Cg A(-)，Syn(+)，TTF-1(+)，vimentin(-)，CAM 5.2(+)，CD 56(+)，CK(+)，CK 7(-)，Ki-67(+ 87%)，病理诊断为食管小细胞神经内分泌癌。化验血清CEA 104.5 ng/ml(正常参考值范围0～5.0 ng/ml)。于我院行EP(多西他赛+奈达铂)方案化疗，化疗4个疗程后复查颈部、胸部、上腹部CT提示右锁骨上窝、纵隔和颈部发淋巴结影较前缩小，最大约16 mm×17 mm(见图1)。本例患者目前已行EP方案化疗7疗程，生存期已达17个月，吞咽困难症状好转，可进食少许粥食。

图1 图A：食管神经内分泌癌胃镜下表现：食管黏膜隆起，表面粗糙糜烂，管腔狭窄；图B：肿瘤细胞呈巢状浸润性生长，瘤细胞小圆形，胞浆少，核分裂象易见(HE染色×400)；图C免疫组化：C1：Ki-67(+),C2：syn(+),C3：CK(+)(免疫组化×400)

2 讨论

神经内分泌癌主要发生在支气管、胃肠道、胸腺、皮肤等部位，发生于食管的比较罕见[4]。McKeown于1952年首次报道食管神经内分泌癌[5]，亚洲食管神经内分泌癌占所有食管恶性肿瘤的0.5%～5.9%，西方为1%～2.8%[6-7]。关于神经内分泌癌的起源不清楚，有学者认为起源于神经嵴嗜银细胞，也有学者认为起源于内胚层多能干细胞[8]。目前食管神经内分泌癌发病原因不清楚，但可能与Barrett′s食管炎有关[9]。

依据世界卫生组织2010年消化系统神经内分泌肿瘤分类标准[10]：按病理分化程度分为：①所有高分化神经内分泌肿瘤称为神经内分泌瘤；②低分化神经内分泌肿瘤称为神经内分泌癌；③同时存在腺癌和神经内分泌肿瘤的混合性神经内分泌癌；按Ki-67和病理核分裂数分为3级，G1：Ki67<2%或核分裂数1/10高倍视野、G2级：Ki672%～20%或核分裂数2-20/10高倍视野、G3级：Ki67>20%或核分裂数>2-20/10高倍视野。但近年有研究报道部分分化良好，Ki-67指数介于20%～60%的消化系统神经内分泌肿瘤无法按照2010年分类标准分类，因此2013年我国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识建议将这部分肿瘤称为“高增值活性的神经内分泌肿瘤”，而国外则多称为分化良好的神经内分泌肿瘤G3[11]。

神经内分泌肿瘤与常见食管癌在常规内镜检查下的表现类似，可表现为隆起性病变或溃疡性病变，但研究显示食管神经内分泌癌在食管下三分之一呈大溃疡性表现[12]。单纯从内镜下无法判断肿瘤性质为食管癌还是神经内分泌肿瘤，因此对于神经内分泌癌诊断需要病理免疫组化明确诊断。对于高分化神经内分泌肿瘤病理HE染色高倍镜下肿瘤细胞形态一致，G1级无明显异型性和核分裂像，而G2级则有细胞异性增大，核分裂像和增殖活性增加，可伴有坏死灶；低分化神经内分泌肿瘤即G3级主要由少胞浆的小细胞组成，细胞呈圆形、椭圆形或梭形，坏死比较明显，细颗粒状的染色胞质胞核，核分裂像多见[13]。免疫组织化学染色法不仅可以鉴定神经内分泌肿瘤分化程度，还可以反映特殊类型多肽激素和生物活性胺的表达，中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识指出突触素和嗜铬粒素A(Cg A)为必检神经内分泌标志物，在高分化神经内分泌肿瘤中呈高表达，而在低分化神经内分泌肿瘤呈弱表达。当肿瘤确定为神经内分泌性质后则需要进一步分类和分级，此时则需要进行高倍视野的核分裂象数和(或)Ki-67阳性指数计数，但不推荐使用增殖细胞核抗原(PCNA)作为增殖活性的标志物检测[14]。本例患者HE染色瘤细胞小圆形，胞浆少，核分裂象易见，免疫组织化学显示CgA(-)，Ki-67(+87%)，与上述G3级描述相符。

目前我国尚无针对食管神经内分泌癌治疗的指南，但目前认为手术、放疗、化疗相结合是有效的治疗方法。对于病变局限者应首选外科手术为主，而对于晚期并广泛转移者则多采用化疗，如EP方案，但目前尚无标准方案，化疗的时限无定论[15]。有文献报告食管神经内分泌癌的平均生存时间为23.7个月[16]，本例患者随访17个月仍健在。目前认为早发现是提高生存率的关键，主张以外科手术治疗联合放化疗综合治疗为主。