泡沫硬化治疗儿童淋巴管静脉畸形临床效果观察

陈昆山， 张 靖， 申 刚， 周少毅， 李海波， 牛传强， 谭小云， 蒋贻洲

淋巴管静脉畸形（lymphatic and venous malformation，LVM）属先天性混合型脉管畸形，以往称为海绵状淋巴血管瘤，1995年国际脉管性疾病研究学会将其称为LVM［1］。LVM好发于头颈颌面部，多集中于舌体、唇部、颊、口底等部位黏膜和黏膜下层。外科手术切除是既往常规治疗方法，对病灶较小者可一次性切除，病变广泛要分次手术。但由于病变边界不清，与正常组织结构界限难辨，手术难度大，术后复发率高［2］，尤其以舌体、口底病灶为甚。本研究回顾性分析采用平阳霉素白蛋白泡沫硬化治疗LVM患儿临床资料（包括完整随访资料），评价其临床效果。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2013年9月至2016年12月共入院确诊LVM患儿16例，既往均未接受任何治疗。其中男9例，女7例；年龄6个月至 5岁5个月，平均（2.3±1.8）岁；肿物出生时即伴随4例，出现于儿童期各阶段12例；肿物位于头颈颌面部11例（8例位于舌体、口底，其中5例肿物因呼吸道感染快速增大，形成巨舌症，伴流涎及舌体胀痛，就诊时吞咽、构音功能受限，并发Ⅰ度呼吸困难），位于躯干及四肢5例。肿物生长缓慢，多数患儿无特殊临床症状。治疗前所有患儿均根据病史、症状及临床检查，辅以彩色超声和MR检查诊断为LVM。彩色超声显示病灶呈大量蜂窝状无回声区，彩色多普勒血流显像（CDFI）示点状血流信号。MR显示病灶血供情况、范围与邻近组织关系，T1加权成像上病灶主要为等、低信号，部分可呈稍高信号，T2加权成像上主要为高信号，增强扫描表现为轻中度强化12例，无强化4例。

1.2 硬化治疗方法

本组患儿入院后均接受常规检查，结果无明显异常可予硬化治疗。采取静脉-吸入复合全身麻醉，彩色超声导引下4.5/6号头皮针经皮穿刺肿物，穿刺成功后可用注射器回抽（部分患儿可回抽少量淡黄色淋巴液或血性液体），经皮造影确定病灶范围和回流静脉情况；彩色超声或DSA导引下经皮注射平阳霉素白蛋白泡沫硬化剂（按体表面积8～10 mg平阳霉素/m2计算剂量，最多不超过16 mg），DSA导引时应在路图监视下进行。对较大病灶，采取多点多角度注射。硬化治疗后4周复查评估，如未达到治愈标准继续硬化治疗，4周后再次评估疗效。

1.3 泡沫硬化剂制备

采用Tessari技术制备平阳霉素白蛋白泡沫［3-4］：取5 mL、10 mL一次性螺口注射器各1支，5 mL注射器内抽取0.9%氯化钠溶液2.5 mL溶解平阳霉素16 mg（哈尔滨莱博通药业公司，8 mg/瓶），待完全溶解后再抽取20%人血白蛋白2.5 mL（10 g︰50 mL，西班牙Instituto Grifols SA公司）；10 mL注射器内抽取百级层流手术室手术区内空气10 mL；三通开关连接2支注射器呈90°，快速来回推送2支注射器共20次，以通过湍流产生泡沫。

1.4 疗效评价

治疗后观察患儿精神、食欲等一般情况，注意有无发热、局部肿胀及疼痛等全身与局部反应，注意药物过敏、肺纤维化等严重不良反应。疗效判断标准［5］：①治愈——临床症状消除，瘤体基本消失，影像学检查未见瘤体或仅有少量残余硬化病灶，随访无复发；②有效——瘤体缩小＞50%，影像学检查仍有少量囊性病灶残余，临床症状减轻，但需进一步治疗；③无效——影像学检查治疗前后病灶无明显缩小，临床症状无减轻或加重。

2 结果

本组患儿共接受硬化治疗49次，2～5次/例，平均（3.1±1.1）次/例；平阳霉素用量 4～9 mg/次，平均（5.8±1.6） mg/次。 随访 9～36 个月，13 例临床症状消除，瘤体基本消失，影像学检查未见瘤体或仅有少量残余硬化病灶，随访无复发，达到治愈标准（图1）；3例瘤体缩小＞50%，影像学检查仍有少量囊性病灶残余，达好转标准，建议继续随访。总治愈率81.3%，有效率达100%。

49例次治疗中3例次治疗后出现一过性恶心、呕吐等胃肠道不适，6～8 h后自行缓解，无需处理；4例次出现一过性低热；6例次局部肿胀5～10 d，经对症治疗均缓解。本组患儿均无继发感染、药物过敏、肺纤维化等严重不良反应。

图1 LVM患儿平阳霉素白蛋白泡沫硬化治疗过程影像

3 讨论

LVM属先天性脉管畸形，由胚胎血管丛发育异常所致，与异常细胞增生无关，故其内皮细胞与正常内皮细胞相同，没有增殖倾向。脉管畸形可包含单一淋巴管、毛细血管或静脉成分，如淋巴管畸形、静脉畸形等，也可由上述成分联合发生，如Sturger-Weber综合征、Parkes-Weber综合征及LVM等。脉管畸形在出生时即已存在，不会自然消退［6］，如果不治疗，病变会逐渐加重。LVM为混合型脉管畸形，大部分生长缓慢，少数可快速增长，多见于青春期或妊娠期，或继发于感染、创伤、血流动力学改变如血栓形成等。LVM主要累及软组织，好发于头颈颌面部，主要集中于舌体、唇、颊、口底及颈等部位，病灶在黏膜层及黏膜下层形成大量微囊及海绵状结构，为衬有扁平内皮细胞的淋巴管与静脉扩张而成，囊内可包含淋巴液及血液成分。临床表现为出生时或儿童期各阶段出现肿物，多无临床症状，肿物质软，边界不清，活动欠佳，肿物皮温正常。LVM多需影像学辅助诊断，诊断不明确者则予活检。舌体部位病变可因上呼吸道感染导致病灶迅速弥漫性增大，舌根部及舌体明显肿胀形成巨舌症，舌体突出口腔外，口唇不能闭合伴有流涎，舌体质地僵硬，舌体运动受限，患儿吞咽、构音功能受限，严重时可引起气道梗阻并影响呼吸。

手术切除是既往LVM主要治疗方法，主要包括病灶切除、滋养血管结扎等，但病灶常与重要结构相邻及沿筋膜间隙生长难以完整切除，手术难度高并易引起各种并发症和术后复发［7］，仅少数患儿病灶能治愈性切除；切除时可伴大量出血，对患儿损伤较大，术后瘢痕增生可影响患儿容貌。因此，目前手术切除多应用于局限病灶。

根据临床和影像学表现，脉管畸形可分为高流量型与低流量型。近年来采用经皮硬化疗法治疗低流量型脉管畸形，如淋巴管畸形、静脉畸形取得了显著效果，并逐渐得到临床认可。经皮硬化疗法主要通过影像导引经皮穿刺病灶后注射硬化剂，以破坏囊腔内皮细胞，促进病灶局部成纤维细胞和胶原纤维增殖，使病灶发生纤维化并逐渐缩小。LVM属于低流量型脉管畸形，适合经皮硬化治疗。因此，对LVM确诊患儿，如不考虑伴发动脉畸形情况，可不必作动脉造影。

硬化剂种类与类型选择对硬化治疗效果起决定性作用。LVM包含淋巴管畸形、静脉畸形两种畸形脉管成分，硬化剂选择应兼顾两种畸形成分，并要求安全有效。由于LVM为大量微囊及海绵状结构，治疗关键是使硬化药物与病变囊壁及异常扩张脉管尽可能多地接触，并发挥最大硬化作用。泡沫硬化剂具有可压缩性和较高渗透性特点，比液体硬化剂更易扩散并进入异常脉管，能提高疗效。目前常用硬化剂主要有无水乙醇、聚桂醇及平阳霉素等。无水乙醇属于液体硬化剂，对LVM微囊型病灶难以弥散，硬化作用过于强烈、集中，会造成溃烂、神经损伤等严重并发症，故本组未采用无水乙醇硬化剂。聚桂醇泡沫硬化剂治疗头颈部大囊性淋巴管畸形效果显著［8］，但其泡沫稳定性较差，制备后液化较快，故对微囊型病灶作用有限。文献报道平阳霉素硬化治疗各类型淋巴管畸形及PuigⅠ、Ⅱ型低流量静脉畸形均收到显著效果［9-12］。本组患儿均选择平阳霉素作为硬化剂。平阳霉素是平阳链球菌中提取的抗肿瘤药物，注射后可引起内皮细胞损伤并产生炎性反应，使管壁不同程度增厚和管腔闭塞。平阳霉素溶液中需加入其它物质以使其表面张力增加，否则与气体混合无法产生泡沫。白蛋白是一种较佳选择，其蛋白质分子链长，溶解于平阳霉素溶液后会使其产生较大表面张力，易于产生泡沫且泡沫性质稳定，配制后长时间置于室温下仍能保持泡沫性状，其稳定性远远高于聚桂醇泡沫，能持久作用于病灶。目前平阳霉素已停产，可选择化学结构相似的博莱霉素替代。

LVM病灶范围常较广泛，应采取多点、多部位硬化治疗。硬化剂治疗时应注意治疗终点，不能盲目追求病灶完全根治，治疗目的是改善临床症状，控制病灶发展，尽可能缩小病灶体积，恢复其外观与功能。应在彩色超声或DSA导引下注射硬化剂，确保硬化剂进入病灶，进一步提高疗效。

本研究结论认为，平阳霉素白蛋白泡沫硬化治疗儿童LVM效果显著，是一种安全有效、创伤小的治疗方法，值得临床推广应用。