钇-90微球在治疗手术不可切除且化疗耐药的结直肠癌肝转移中的应用——钇-90微球放射栓塞系列回顾（七）

刘瑞青， 贾中芝， 曹会存， 曹广劭， 黄浩哲， 王维平

结直肠癌最常见的转移器官是肝脏，约50%患者在疾病的进程中发生肝脏转移［1］，且对疾病的预后有着重大的影响。外科手术切除仍然是公认的治愈结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但仅有不足25%患者有机会接受外科手术治疗［2］，并且大部分患者术后仍会复发［3-4］。对于不可切除的CRCLM患者，系统化疗和靶向药物治疗可以使部分患者的肿瘤病灶缩小，并或可重新获得外科手术机会［2，5-6］，但对于不可切除且化疗耐药的CRCLM患者，目前可供选择的局部治疗虽然方式众多［7-9］，但都没有取得理想的效果。

钇-90（90Y）微球放射栓塞治疗在不可切除且化疗耐药的CRCLM中已经有大量的文献报道［10-12］，本文将对90Y微球放射栓塞治疗不可切除且化疗耐药的CRCLM患者中应用的有效性和安全性作一系统性回顾和分析。

1 材料与方法

1.1 文献检索

检索范围：PubMed（1991年1月1日至2017年12 月 31 日）；关键词：（colorectal cancer）和（liver metastases或 hepatic metastases）和（radioembolization或yttrium 90或90Y或90Y或TheraSphere或SIR spheres或selective internal radiation therapy或SIRT）。限制条件：①语种为英语；②人类。另外，对纳入文献的参考文献进行人工搜索，筛选可能遗漏的文献。

1.2 方法

1.2.1 纳入及排除标准 纳入标准：①临床性研究，包括前瞻性及回顾性研究；②研究对象必须为不可手术切除且化疗耐药的CRCLM患者。排除标准：①meta分析、信件、述评和专家观点；②当某医疗中心因增加患者数量或延长随访时间而发表多篇相关研究时，只纳入最新的研究报道。

1.2.2 数据提取 提取的数据包括：病例数、男性患者比例、年龄、病灶位置、肿瘤负荷、肝外转移比例、平均接受化疗方案数、既往肝转移瘤接受治疗方案比例、放射剂量、90Y治疗后是否接受化疗、中位随访时间、肿瘤缓解率（tumor remission rate，TRR）、肿瘤进展时间（time to progression，TTP）、无疾病进展时间（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、生存率以及并发症和不良反应。

并发症是指90Y微球治疗时发生非靶血管栓塞所引起的组织或器官的放射性损伤，通常为肝外组织或器官，如食管下段、胃肠道、肺，也可以为正常肝脏组织。不良反应是指90Y微球治疗后出现的非特异性临床症状，常见的临床症状包括乏力、厌食、恶心、呕吐、腹痛、以及发热［13］。

1.2.3 疗效评估以及生存期计算 治疗效果参考实体肿瘤治疗疗效评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）或改良版 RECIST对肝转移瘤进行评估，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。 TRR、TTP、PFS、OS和生存率均从接受90Y放射栓塞治疗时开始计算。

2 结果

2.1 文献检索

系统检索共获得264篇文献，最终入组21项临床研究（图1），包含1 923例患者。在21项研究中，7项为前瞻性研究，14项为回顾性研究，其中1项Ⅱ期研究（Ⅱ级证据）［14］和 20项观察性研究（Ⅲ级证据）［12，15-33］。 排除的文献共 243 篇文献，包括 75篇综述、5篇个案报道、2篇述评、2篇meta分析、44篇不全是化疗耐药或不能手术的研究、8篇增加病例数量或延长随访时间的研究，以及107篇其他研究。

图1 文献检索流程图

2.2 患者疾病相关特征特点

在21项研究中，1 923例患者的中位男性患者比例为67.9%（53.3%～83.3%），中位年龄为62.4岁（56～67岁）；病灶累及肝脏两叶、肿瘤负荷小于25%，肝外转移以及肝转移瘤接受手术切除的患者中位比例分别为75.4%（7%～95%）、64.5%（40%～92%）、41.2%（6%～85%）和 21.1%（0～46%）。 化疗方案数平均为2.7种（2～4种），接受90Y的中位放射剂量为1.8 GBq（0.9～2.5 GBq）。共有17篇研究应用SIR-Sphere，3篇研究应用 TheraSphere，1篇研究使用了SIR-Sphere和TheraSphere两种微球。表1总结了21项研究的患者统计学资料和肿瘤特点。

2.3 疗效评估

中位随访时间为13.4个月（4～47个月），其中13项研究报道了肿瘤缓解率，治疗后3个月的中位CR、PR、SD 和 PD 率分别为 0.9%（0～5%）、23.0%（0～46.9%）、35.4%（10%～71%）和 26.5%（4%～71%）；报道中位肝内TTP、PFS以及OS的文章数目不一，分别涉及5篇、6篇和21篇，经过统计分析后，中位肝内TTP、PFS以及OS分别为6.0个月（1～15个月）、4.8个月（1～9个月）和 9.8个月（4～15个月）。对于生存率，各研究中随访时间有较大的差异，只有1项研究报道60个月生存率，即7%；有3项研究报道36个月生存率，中位14%（13%～15%）；5项研究报道24个月生存率，中位17.9%（29%～52%）；6项研究报道12月生存率，中位41.2%（29%～52%）；共有5项研究报道6个月生存率，中位65.6%（53%～85%）。表2总结了21项研究所包括的病例数、疗效和生存率具体情况。

2.4 并发症及不良反应

在21篇文献中，有19篇（1 860例患者）报道了90Y放射栓塞相关的并发症和不良反应。表3列出了纳入患者并发症和不良反应。

放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）是最常见的并发症，中位发生率为13.8%（0～83%），其中1例出现了肝衰竭。放射性胆道系统损伤的中位发生率为1.3%（0～5%），其中包括17例胆囊炎和3例胆道狭窄。放射性胃肠溃疡和肠炎的中位发生率分别为4%（0～10%）和0.8%（0～5%）。另外，有8篇文章报道了继发性胸腔积液，中位发生率为0.5%；2篇文章报道了血细胞减少情况，发生率分别为 2%和 12%，1 篇［15］研究报道了 7%（3/42）的患者出现皮肤炎，其中2例表现为为面部潮红，1例表现为皮疹。

不良反应主要包括乏力、腹痛、恶心/呕吐及发热，这些症状的中位发生率分别为：29%、25.4%、18%和4.3%，其中1～2级中位发生率为47.8%（22%～95%），3～4级中位发生率为3.3%（0～9%）。

3 讨论

随着新的化疗药物和生物制剂的不断出现，采用一线化疗药物治疗手术不可切除CRCLM患者的生存率已经有了明显的提高。联合氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂等方案，肿瘤的反应率为50%～56%，中位生存期为 6.4～12.9 个月［34-36］。 另外，有4%～37%的少数患者在一线化疗之后成功降期，从而可以进行手术切除［37-38］。但是，也有相当部分患者对化疗无效，即手术不可切除且化疗耐药。对于CRCLM患者的治疗手段非常有限，而且肝脏转移肿瘤是导致死亡的主要原因［39］。所以，局部控制肝脏转移肿瘤对于CRCLM患者治疗和预后中起着重要作用。

表1 21项临床研究患者的特点

表2 接受90Y微球放射栓塞的CRCLM患者疗效及总生存期

表3 接受90Y微球放射栓塞的CRCLM患者术后并发症及副作用发生比例

局部治疗肝脏转移肿瘤的方法有立体定位放射治疗、TACE、微波或冷冻消融等等。这些手段的选择取决于肿瘤的大小、范围以及所在的解剖位置［40］。90Y微球放射栓塞治疗可以直接将高强度的放射性颗粒通过选择性动脉灌注进入肿瘤组织。由于90Y具有纯β射线的特性，在对肿瘤组织有强烈杀伤作用的同时，对射程以外的邻近正常肝组织并不影响，是一种有效的局部治疗的方法［41］。这种方法在过去的很多研究中都显示了延长生存期和低毒性的作用［20，42-43］。

本研究所包括的21项90Y微球放射栓塞治疗CRCLM的临床研究中，所有1 923例患者不但失去了手术治疗的机会，而且很多患者曾经接受过其他局部治疗，包括肝脏部分切除（21.1%）、肿瘤消融（8.8%）以及 TACE（15.1%）。 另外，这些患者还接受了至少一种化疗方案（2～4种）并且宣告失败。需要指出的是，本研究所包括的患者中，中位肝脏两叶侵犯达75.4%，肝外转移为41.2%。这一群体的自然转归显然是非常悲观的。但是却显示90Y微球放射栓塞在这样一群患者中，3个月获得完全缓解为0.9%、客观缓解率为 23.0%，疾病控制稳定为 35.4%。从患者应用90Y微球放射栓塞治疗开始计算，mPFS为4.8个月，mOS为9.8个月，这个结果与对化疗敏感的不可切除的结直肠癌肝转移相似［34-36］。Seidensticker等［12］比较了90Y微球放射栓塞和最佳对症支持治疗CRCLM，结果显示前者的mOS为8.3个月，而后者仅为3.5个月。对于化疗耐药后的CRCLM采用生物制剂如西妥昔单抗中位生存期为6.1个月，帕尼单抗为6.4个月，最佳对症支持治疗为4.6个月［44-45］。所以，90Y微球放射栓塞治疗使CRCLM患者的总生存率得到提高，是一个临床值得关注和可以应用的技术。

90Y微球放射栓塞的安全性已经得到了大量的研究所证实。这一技术除了评估在CRCLM患者当中的疗效，同时对并发症以及不良反应也进行了系统分析。放射性肝病是较为常见的并发症。在所有21个纳入的研究者，16篇文章对放射性肝病进行了报道，中位发生率为13.8%。90Y微球放射栓塞所造成的肝脏损伤大多数患者临床表现轻微，不需要特殊治疗，但也有报道其中的1例最终导致肝衰竭［29］。肝功能损伤与多种因素有关，如基础肝脏疾病、肿瘤负荷，以及放射性剂量等等，但文献没有能够进一步提供这一类详细的数据。

胆道系统的损伤包括放射胆管损伤或胆囊炎，前者与肝动脉有关，后者与90Y微球栓塞胆囊动脉相关。共有15篇纳入文章报道了胆道系统的并发症，中位发生率为1.3%。共有3例胆道狭窄，其中2例进行了逆行胰胆管造影术（ERCP），并进行支架植入治疗。胆囊炎的发生率较胆管狭窄常见，共有17例，其中2例对症处理未见好转后行外科胆囊切除，其余均对症处理后好转。放射性消化道损伤包括放射性胃肠炎和胃肠溃疡，中位发生率分别为0.8%（0～5%）和4%（0～10%）。 胃肠道损伤都与非靶器官灌注放射性微球有关，其预防措施在本系列讲座的二、三部分进行了详细的介绍［46-47］。此外有作者建议患者术后口服质子泵抑制剂，减少胃酸分泌，减轻对胃黏膜的刺激［24］。有8篇文章报道了90Y微球放射栓塞后出现胸腔积液，中位发生率为0.5%。研究发现，放射性胆囊炎和胃肠道溃疡的发生率随着时间延长而增加，Bester等［27］等报道90Y治疗后1个月发现2例（0.6%）胆道损伤，6例（1.8%）胃炎，2例（0.6%）胃溃疡，而治疗后3个月又新增了11例（3.2%）胃溃疡，6例（1.8%）胆囊炎。 因而，临床医生不能忽视延迟性放射性损伤，患者需要在接受治疗以后至少在3个月内进行严密随访。

90Y微球放射栓塞的不良反应包括乏力、腹痛、恶心/呕吐及发热症状，中位发生率分别为29%、25.4%、18%和4.3%。与传统TACE相比较，其发生率低且严重程度轻［13］。在我们的统计数据显示，1～2级栓塞综合征占47.8%（22～95%），只需对症处理即可，而3～4级只有3.3%（0～9%）。

本文主要的不足之处为绝大部分的研究为观察性研究（95%），其中回顾性研究占67%，部分研究也受到样本量的限制。另外，在纳入的研究之间存在明显异质性，包括：1）有些研究使用树脂微球，而其他使用玻璃微球；2）每项研究中，伴有肝外转移、肿瘤负荷以及其他不良预后因素的患者比例不同；3）每项研究中患者的体力状态评分以及使用的化疗方案的不同；4）各中心使用的客观疗效评估方法不统一。以上这些差异影响研究结果的解释。

总之，本研究证实了90Y微球放射栓塞治疗手术不可切除且化疗耐受CRCLM患者的有效性和安全性，这种治疗方案可以提高此类患者的缓解率延长生存期，其严重的并发症率低，不良反应轻，有希望成为一种新的姑息性治疗手段。