成人肝脏移植中扩大标准的供体和标准供体的应用比较

王 营，杜英东，于建秀，张豪洁，吴 伟，姜 璐，赵 亮，杨 强，王 晓

肝脏移植是目前公认的治疗终末期肝病的最有效措施。然而，随着等候肝移植患者数量的稳步增加，与之相应的供体数量却相对不足。第18届国际肝移植学会年会的一个重要议题就是多渠道扩大供肝来源，除开展活体肝移植及劈离式肝移植外，提高扩大标准供肝的利用率，是扩大供肝来源的重要途径。扩大标准的供体一般分为两类：供体相关性和外科技术相关性供体。前者包括：年龄＞60岁；供肝大泡性脂肪变＞30%；供体在重症监护病房所待时间＞7 d；血流动力学的危险因素包括：长期的低血压（舒张压＜60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，＞2 h），应用多巴胺10μg/kg·min，超过6 h以维持血压；或需要2种缩血管药物维持血压达6 h以上；冷缺血时间＞12 h；在主动脉阻断前有高钠血症存在（＞160 mEq/L）［2］。此外，无心跳供肝以及血清病毒学阳性、不能解释死亡原因、患有肝外恶性疾病、活动性的细菌感染、高风险的生活方式等供体也属于此类范畴［3］。外科技术相关性扩大标准的供体主要包括：劈离式供肝和活体供肝［4］。自2003年12月—2009年12月，笔者所在科共施行原位肝脏移植126例，其中接受标准供体的肝脏移植74例，应用扩大标准的供体52例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 该研究扩大标准的供体中，男40例，女12例；年龄＞60岁者30例，≤60岁者22例。丙肝抗体阳性2例，表面抗原阳性6例，冷缺血时间＞12 h者20例，心脏死亡供体2例，所有供肝均为中度以下脂肪肝。供体热缺血时间3～5 min，平均3.5 min。其中含有1～2个风险因子的供体35例（E1组），含有3个以上风险因子的供体17例（E2组）。

接受扩大标准供体的52例受体中，原发性肝癌患者22例，其中丙型肝炎病毒阳性者2例，乙型肝炎病毒阳性者18例，胆管细胞癌2例；暴发性肝功能衰竭者6例，其中药物导致者3例，乙型肝炎引起者3例；肝硬化患者24例，其中原发性胆汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化1例，其余均为乙型肝炎后肝硬化。

接受扩大标准供体的52例受体中，MELD评分＜20者41例，MELD评分＞20者11例。

接受标准供体的74例受体中，原发性肝癌10例，其中乙型肝炎病毒阳性9例，胆管细胞癌1例；肝功能衰竭32例，其中药物导致者6例，乙型肝炎引起者26例；终末期肝硬化32例，其中原发性胆汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化4例，余均为乙型肝炎后肝硬化。接受标准供体的74例受体中，MELD评分＜20者21例，MELD评分＞20者53例。

所有病例中除2例肝肾联合移植患者外均未做体外静脉转流。所有供体中梅毒抗体、艾滋病抗体均为阴性。表面抗原阳性者术后予以拉米夫定、阿德福韦或恩替卡韦口服，同时肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 免疫抑制剂应用方案 术中常规应用甲强龙500 mg，术后采用FK506（或环孢素）、骁悉和甾醇类激素三联免疫方案。甲基泼尼松龙240 mg开始，严格逐日递减40 mg，减至40 mg后改泼尼松20 mg口服，每周减2.5 mg，减至5 mg后维持1个月，然后撤除。术后3个月内普乐可复浓度控制在8～10 ng/ml，环孢素浓度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在800～1000 ng/ml。前 3 个月骁悉给予 0.5 g，2 次/d，后改 0.25 g，2 次/d，服用 0.5 年后停掉。 丙型肝炎及恶性肿瘤患者泼尼松每周减5 mg，1个月后撤除。术后3个月内普乐可复浓度控制在6～8 ng/ml，环孢素浓度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在 800～1000 ng/ml。骁悉给予 0.5 g，2 次/d，3 个月后停服。

移植术后合并感染者，如果体温持续在38℃以上，可停用激素及骁悉，FK506（或环孢素）减量或停服，直至体温恢复正常后，再将FK506（或环孢素）浓度调至正常范围。术后合并结核等特殊感染者可停用激素及骁悉，FK506（或环孢素）减量。患者如果仍持续低热，则在密切监测肝功的情况下完全停用免疫抑制剂。移植后合并肾功能不全者，术后第1天、第4天各给1剂舒莱，不用普FK506（或环孢素）。如果动脉条件良好，术后1 W可给予雷帕霉素2 mg，口服，1次/d；如果动脉条件较差，可将骁悉增加至1 g，1次/12 h，单用骁悉即可，1个月后逐渐转换为雷帕霉素或雷帕霉素联合骁悉。

1.3 常规治疗方案 所有患者均于术后带气管插管转至重症监护病房，给予呼吸机辅助呼吸，SIMV或PSV模式，待患者意识清醒，自主呼吸恢复，咳嗽有力后，逐渐脱机，拔除气管插管。

常规治疗：术前有感染病史者选用亚胺培南（泰能）或注射用头孢吡肟（马斯平），另外选用抗厌氧菌药物甲硝唑或奥硝唑。若应用广谱抗生素时间较长（2 W）以上，注意加用抗真菌药物氟康唑或两性霉素B脂质体，效果不佳或不能耐受者可选用醋酸卡泊芬净（科赛斯）或米卡芬净。巨细胞病毒或EB病毒血清学阳性者，给予注射用更昔洛韦。选用胃黏膜保护剂及质子泵抑制剂预防应激性溃疡。

1.4 统计学方法 Kaplan-Meier法描绘患者生存曲线进行生存率的比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

该研究中，74例接受标准供体肝脏的受体半年后存活66例，半年总生存率为89.2%；1年后受体存活63例，1年总存活率为85.1%，2年后受体存活60例，2年总生存率为81.1%。52例扩大标准的供体被移植后受体半年后存活41例，半年总生存率为78.8%；1年后受体存活37例，1年总存活率为71.2%，2年后受体存活33例，4例患者死于肿瘤复发，2年总生存率为63.5%。接受标准供体和接受扩大标准供体的患者半年生存率及1年生存率无显著差异，但2年生存率存在显著性差异，主要与接收扩大标准供体的患者中肿瘤患者居多有关。

同标准供体组相比较接受扩大标准供体组受体术后半年生存率（χ2=2.55，P＞0.05）、1 年生存率没有显著差别（χ2=3.64，P＞0.05），但接受标准供体组受体2年生存率优于接受扩大标准供体组受体（χ2=4.9，P＜0.05）。 同标准供体组相比较接受 E1 组扩大标 准供体组受体术后 半 年生存 率 （χ2=0.85，P＞0.05）、1 年生存率 （χ2=0.45，P＞0.05）、2 年生存率没有显著差别（χ2=0.23，P＞0.05）。 E2 组受体术后半年生存率（χ2=3.91，P＜0.05）、1 年生存率（χ2=8.67，P＜0.05）、2 年生存率（χ2=11.34，P＜0.05）均低于接受标准供体肝脏的受体。Meld评分＜20的患者接受E2组供体术后半年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、1 年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、2 年生存率（χ2=0.07，P＞0.05）与Meld评分＞20的患者接受E1组供体没有显著差异。

在供体年龄＞60岁；供肝轻至中度脂肪变；供肝冷缺血时间＞12 h；心脏死亡供体；供肝血清病毒学阳性；供肝质量＞1500 g等风险因素中，供肝冷缺血时间＞12 h是影响受体生存率的独立危险因素。见表1。

表1 影响受体存活率的风险因素的多因素回归分析

3 讨论

该研究表明，供体冷缺血时间的延长是受体早期预后变差的主要因素。受体的因素尤其是Meld评分也影响着受体的预后。因此笔者强调同时研究包括受体因素和供体因素在内的重要性，匹配合适的供体和受体，以弥补各自的风险。从该研究可以观察到受体的Meld评分、供体的冷缺血时间是影响受体短期预后的重要因素，接受标准供体和接受扩大标准供体的患者总体半年生存率及1年生存率无显著差异，但2年生存率存在显著性差异，主要与接受扩大标准供体的患者多为肿瘤患者有关。同时研究表明，风险因子数量少于2个的供体是可以采用的，风险因子数量大于2个的供体宜谨慎使用，或适用于一般情况良好的受体。该研究中因大部分肿瘤患者术前一般情况良好，耐受性较好，故笔者选择了扩大标准的供体。但E2组内受体1年生存率与2年生存率相比较，没有明显差异，说明风险因子数量大于2个的供体对于中长期预后影响不明显。

当受体有机会进行肝脏移植治疗时，放弃Meld评分较高的患者或放弃年龄较大的供体都是不现实的，唯有减少冷缺血时间及温缺血时间是改善受体愈后的优先措施［5，7］。不同的移植中心都在探索找出一个理想的供－受体匹配评分，使之能表达出最好的供－受体之间的匹配，以便于不同的扩大标准的供体能适用于不同的受体。有研究认为，老龄供体并非原位肝脏移植的绝对禁忌，但老龄供体应用于丙型肝炎肝硬化患者后，复发的风险较高，因此建议老年供体最好应用在丙肝病毒阴性的受体［8］。病例中2例丙肝阳性的供体，1例轻度脂肪变性，另1例冷缺血时间较长，分别移植给2例丙肝阳性的肝癌患者，术后前者因肿瘤复发于1年后死亡，后者2年后仍然正常生活。患者HCV－RNA阳性，但一直无丙型肝炎的不适症状。有研究认为脂肪肝移植后照样能取得较好的预后，但前提是发生脂肪变性的供体肝脏不再合并其他扩大标准的风险因素，如活体肝移植或劈离式肝移植等［9，10］。该组另有4例表面抗体阳性的供体，1例给予肝功Child C级的肝硬化受体，1例给予肝功Child B级的小肝癌受体，受体2年后仍健康存活。1例因雷公藤多苷中毒的暴发性肝功能患者紧急应用后，监测患者留置的T型管，一直未见胆汁引出，受体一直未苏醒，于3 d后死亡。分析该患者因雷公藤多苷中毒致暴发性肝功能衰竭急诊入院，体内药物尚不能正常代谢，植入新肝后，仍然受到体内药物的影响，故出现原发性肝脏无功能。另1例大肝癌患者存活15月后因肿瘤复发并广泛转移死亡。所有患者术后均给予贺普丁口服，同时定期肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。笔者认为，风险因素含量较多的供体（3个以上）应移植给术前Meld评分较低的受体，对于Meld评分较高的受体，应尽量选择风险因素较少的或理想的供体。

总之，应用扩大标准的供体需具备的条件是：来自同一单位的专业的供体获取队伍、最短的冷缺血时间、最佳的熟练的移植团队、最好的供受体之间的匹配、最佳的术后监护队伍及良好的相关设备支持。