PD-L1的表达与妇科恶性肿瘤预后关系的研究进展

韩 滕 综述 唐丽萍 审校

程序性死亡配体-1(Programmed death ligand-1，PD-L1)属B7-CD28家族成员，2000年由Freeman等发现[1]。在多种细胞表面如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、鳞状细胞癌及卵巢癌等可见PD-L1表达[2-4]。程序性死亡蛋白1(Programmed death protein 1，PD-1)与PD-L1结合后通过对淋巴细胞的抑制性作用，削弱机体抗肿瘤免疫应答等分泌[5]。通过阅读PD-L1表达与恶性肿瘤预后关系的相关文献，发现有报道认为PD-L1表达是一个良好的预后因素，相反也有报道认为PD-L1表达是预后不良因素[6-7]。本文就PD-L1表达与妇科恶性肿瘤预后的关系进行综述，为发现在妇科恶性肿瘤中PD-L1表达对于指导临床决策制定的潜在价值。

1 PD-L1表达与妇科恶性肿瘤预后的关系

1.1 PD-L1表达与宫颈癌

宫颈癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈上升趋势，并且逐渐趋于年轻化[8]。临床上用来判断宫颈癌患者预后的高危因素包括临床分期、深肌层浸润、淋巴结转移、脉管癌栓及病理分级等[9]。近年来发现PD-L1表达对宫颈癌患者的预后也有影响。Heeren等[10]在最近的一项宫颈鳞状细胞癌研究中，发现PD-L1的弥漫性表达与仅具有PD-L1边缘性表达的患者相比，具有更差的无病生存期和疾病特异性生存期。Zhang等[11]选取66名新诊断为宫颈癌的患者及40名宫颈高级别病变患者进行研究，探讨PD-L1在宫颈癌患者外周血CD14+单核细胞中的表达水平及其临床意义。结果显示：PD-1在CD8+和CD4+T细胞上的表达水平，与FIGO分期呈正相关，PD-L1在宫颈癌患者外周血CD14+单核细胞中表达升高，但其表达水平与患者临床病理因素(包括年龄、组织病理学、FIGO分期、分化程度、淋巴结浸润、肿瘤大小以及高危型人乳头瘤病毒阳性)无关，由此可见在外周血CD14+单核细胞中PD-L1的表达与宫颈癌的进展无显著相关性。通过阅读文献我们发现，关于在肿瘤细胞中及外周血单核细胞中PD-L1表达水平对宫颈癌患者总生存期、无复发生存期的影响，还有待研究，未来还需大量实验进一步探讨PD-L1表达与宫颈癌患者预后之间的关系。

1.2 PD-L1表达与卵巢癌

上皮性卵巢癌在妇科恶性肿瘤中的死亡率最高，占所有女性癌症死亡的4.2%，早期透明细胞卵巢癌患者的预后良好，晚期透明细胞卵巢癌患者与高级别浆液性卵巢癌相比预后较差[12]。Wang等[13]检测107例高级别浆液性卵巢癌患者PD-L1的表达。单因素分析显示PD-L1在肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocytes，TILs)中的表达不是高级别浆液性卵巢癌的预后因素，PD-L1(-)/上皮内大量CD8+TIL浸润的患者中位总生存期(Overall survival，OS)较长，PD-L1(+)/上皮内CD8+TIL浸润较低时中位OS短。Zhu等[14]选取123名透明细胞卵巢癌患者，发现PD-L1高表达与腹水阳性、铂类耐药和疾病复发显著相关，PD-L1高表达与PD-L1低表达相比较无进展生存期(Progression free survival，PFS)和OS更差，PD-L1高表达被认为是预后不良的独立预测因子。Tan等[15]将164例卵巢癌患者作为病例组，170例健康妇女作为对照组。采用定量逆转录聚合酶链反应检测PD-1/PD-L1在外周血单核细胞中的表达。结果显示卵巢癌患者外周血中PD-1/PD-L1表达与分化程度呈正相关。在外周血单核细胞中高PD-1和PD-L1表达是卵巢癌预后良好的指标。对于卵巢癌患者的PFS和OS，外周血单核细胞中PD-1/PD-L1低表达者明显低于高表达组。多因素Cox回归分析显示FIGO分期高和PD-1/PD-L1低表达是卵巢癌预后的独立危险因素。综上所述，PD-L1在肿瘤细胞上与在外周血单核细胞中表达对于卵巢癌预后影响结果不同，PD-L1在外周血单核细胞中的作用机制尚不清楚，未来需进一步研究。

1.3 PD-L1表达与子宫内膜癌

子宫内膜癌是原发于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，由于原发于子宫体部故也称子宫体癌，大多数子宫内膜癌的病程发展相对缓慢，临床症状出现较早，易早期发现，因而预后较佳。晚期子宫内膜癌、复发性子宫内膜癌以及某些特殊的组织学类型的子宫内膜癌预后较差[16]。Hitomi等[17]检测149例子宫内膜癌患者的PD-1/PD-L1表达情况。结果显示，PD-L1(+)和PD-L1(-)病例之间的OS没有统计学差异，但PFS有统计学差异，PD-L1(+)病例PFS显著延长。Morice等[18]报道显示微卫星不稳定型占子宫内膜癌中的比例为15%～30%。与微卫星稳定组相比，微卫星不稳定型组PD-L1表达显著升高。与PD-L1低表达的患者相比，PD-1/PD-L1阻断剂在高表达PD-L1的肿瘤细胞中具有更大的治疗效果[19]。综上所述，PD-L1表达影响子宫内膜癌患者的PFS，由于微卫星不稳定型病例比微卫星稳定型病例有更高的PD-L1和PD-1表达，因此，免疫检查点抑制剂在微卫星不稳定型病例中可能更有效。

1.4 PD-L1表达与外阴癌

外阴癌，以鳞状细胞癌为主要组织学亚型，为女性生殖道中第四常见肿瘤，占发达国家妇科恶性肿瘤的5%，近年来发病率有所上升[20]。局部外阴鳞状细胞癌术后5年生存率为86%，局部晚期、转移性或复发性疾病患者即便联合放射治疗和化疗，但预后仍然很差[21]。关于PD-L1对于患者预后的影响，多数研究评估了肿瘤切片中PD-L1的表达，但没有精确区分PD-L1表达是在肿瘤细胞上还是在免疫细胞上，而Jacek等[22]发现在外阴鳞状细胞癌和肿瘤浸润性免疫细胞上均可见PD-L1表达，其在免疫细胞上阳性率高于在癌细胞的阳性率。但没有发现癌细胞上PD-L1表达对于患者预后的影响，而免疫细胞上PD-L1阳性表达被认为是患者OS的独立预后因素。Thomas等[23]发现PD-L1阳性与p16INK4(HPV活性转化的标记)缺失之间存在相关性，证实了PD-L1表达在高危HPV阴性的外阴鳞状细胞癌中更常见。通过Cox回归分析，发现PD-L1的存在是无复发生存期的独立预后因素，其表达使预后不良的风险增加3.029倍。因此，通过以上文献发现PD-L1表达是外阴癌鳞状细胞癌预后不良因素，我们可以根据PD-L1表达、外阴癌分期、是否有淋巴结转移等综合判断患者预后，根据PD-L1的表达选择更适合免疫治疗的患者。

2 小结与展望

在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴癌中均可见PD-L1表达，且PD-L1高表达通常预示预后不良。由于外阴癌发病较少，PD-L1表达与外阴癌预后的关系尚需进一步研究。目前关于PD-L1表达与宫颈癌预后的研究主要集中在新诊断的宫颈癌，经先期化疗后PD-L1表达变化是否可以预测化疗敏感性有待进一步探讨。未来还应进一步研究检测PD-L1表达的简便、创伤小、快速、廉价的方法，将PD-L1表达与其他指标联合应用，增加判断预后的准确性，减轻患者的痛苦和经济负担。