利托君辅助治疗对胎膜早破患者宫缩抑制的影响

汪燕凌，袁晓莉

(四川省成都市西区医院产科，四川 成都 400000)

胎膜早破是指在妊娠时间<37周时孕妇胎膜结构发生自行破裂的一类并发症。近年来，由于临床阴道感染率的增长，胎膜早破的发病率升高。调查发现，目前在美国胎膜早破的发生率大约为3%，在中国为3.0%～24.3%[1]。胎膜早破会导致早产，增加宫内炎症感染率[2]，引发胎儿脑室出血[3]，严重影响孕妇的健康和胎儿的正常发育。临床上对未足月胎膜早破患者通常给予保胎治疗，治疗胎膜早破的药物包含糖皮质激素、宫缩抑制剂、抗生素等。目前，保胎治疗对胎膜早破患者分娩结局的影响仍不明确。虽然有研究发现宫缩抑制剂可增加胎膜早破早产儿的Apgar评分，但Lorthe等[4]的文献研究表明，应用宫缩抑制药物不会降低胎膜早破者的延迟分娩时间及新生儿并发症。因此，分析胎膜早破的治疗方案具有重要价值。另外，胎膜早破患者通常会伴有不同程度的炎症[5]，其会加重胎膜早破的病情，引发胎儿血管炎，甚至会导致胎儿死亡。在临床治疗胎膜早破的同时需减轻患者的绒毛膜羊膜炎病情。既往研究发现，血核因子-κB P65(nucler transcription factor-κB P65，NF-κB P65)和髓系细胞触发受体(triggering Receptor Expressed Mycloid Cells-1，TREM-1)水平同胎膜早破患者的炎症严重程度呈明显的正向相关性[6]。本院在抗B族链球菌(group B streptococci，GBS)类抗生素的基础上应用硫酸镁和利托君辅助治疗早产胎膜早破患者，取得一定的成效，具体研究结果现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

随机选取四川省成都市西区医院产科自2016年1月至2017年9月就诊的早产胎膜早破患者共有70例，纳入标准如下：①全部患者均符合早产胎膜早破的诊断标准[7]；②孕龄32～36周；③单胎妊娠者；④患者的心率在正常范围内；⑤患者及其家属均签订知情同意协议书。排除标准如下：①患者年龄>40岁；②伴有妊娠期并发症、心血管疾病和肿瘤者；③伴有其他炎性疾病者；④对研究药物具有过敏史者；⑤存在器质性病变者；⑥胎儿畸形和宫内生长受限者。设计双盲试验，根据随机列表法将全部患者进行分组，包含对照组(35例)与试验组(35例)。在试验组中，患者的年龄21～37岁，平均为(29.65±5.11)岁；平均孕龄为(34.12±2.73)周；初产妇共19例，经产妇共16例。在对照组中，患者的年龄22～37岁，平均为(28.93±5.07)岁；平均孕龄为(34.00±2.81)周；初产妇共20例，经产妇共15例。两组患者的年龄和孕龄等一般资料均没有统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

综合评估产妇的胎位和胎儿体征等状况，对照组的患者在抗GBS类抗生素的基础上应用硫酸镁(国药准字H20033861)进行辅助治疗，将20mL浓度为25%的硫酸镁与100mL浓度为5%的葡萄糖溶液混匀，并调节静脉滴注速度，确保在0.5h内注完，再将60mL浓度为25.00%的硫酸镁同500mL浓度为5%的葡萄糖溶液混匀，加入微量泵中静滴，调节流速确保在10h内注完。当患者的宫缩成功抑制后可停止给予硫酸镁。同时，患者静脉注射红霉素(国药准字H11020824)，用量为250mg/6h，静脉注射氨苄西林(国药准字H19993033)，用量为2g/6h，在48h后口服红霉素碱(国药准字H44022112)，用量为333mg/8h，口服阿莫西林(国药准字H31022901)，用量为250mg/8h。试验组的患者在抗GBS类抗生素的基础上应用硫酸镁和利托君辅助治疗。抗GBS类抗生素和硫酸镁的用法用量同对照组，患者同时给予利托君(国药准字H20067444)，将100mL利托君同500mL浓度为5%的葡萄糖溶液混匀，加入微量泵中静滴，调节起始流速为5 滴/min，可按照患者病情调节流速。

1.3观察指标和疗效评价标准

记录并比较两组患者的疗效、宫缩抑制时间、不良反应比例、血NF-κB P65和TREM-1水平。本研究中的宫缩抑制时间是指患者自用药至宫缩明显抑制的间隔时间。患者的疗效评价标准如下，①显效：治疗7日内患者腹部疼痛消失，子宫收缩被抑制，且无阴道流血，可顺利妊娠；②有效：治疗7日内，患者的子宫收缩和腹痛程度明显改善；③无效：治疗7日后患者的子宫收缩程度没有改善，阴道出血水平没有改善甚至增加，且发生宫口扩张。血 NF-κB P65和TREM-1水平的检测方法如下，采集患者的静脉血5mL，加入红细胞裂解液混匀并离心，提取白细胞的RNA，并应用定量RT-PCR技术检测静脉血中的TREM-1和 NF-κB P65水平。

1.4统计学方法

本试验中的所有数据均使用统计学软件SPSS 22.0处理与分析，计量资料以(均数±标准差)表示，采用独立样本t检验；计数资料以例数(百分率)表示，采用卡方检验；疗效的等级资料以(百分率)表示，采用秩和检验，以P<0.05为差异具有统计学上的意义。

2结果

2.1两组患者的治疗总有效率状况

试验组患者的治疗总有效率为91.43%，明显高于对照组的71.43%，两组差异具有统计学意义(P<0.05)，表1。

表1两组患者的治疗总有效率状况[n(%)]

Table 1 Total treatment efficiency of patients in two groups[n(%)]

2.2两组患者的宫缩抑制时间状况

试验组患者的宫缩抑制时间显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

组别例数(n)宫缩抑制时间(d)试验组352.33±0.62对照组354.75±0.86t13.504P<0.001

2.3两组患者在治疗前后的血NF-κB P65和TREM-1水平

治疗前，两组患者的血NF-κB P65和TREM-1水平无显著性差异(均P>0.05)，治疗后，两组患者的血NF-κB P65和TREM-1水平均比治疗前显著降低(均P<0.05)，但治疗后试验组患者的血NF-κB P65和TREM-1水平均较对照组显著降低(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者在治疗前后的血NF-κB P65和TREM-1水平

2.4两组患者的安全性状况

两组患者的不良反应发生率无显著性差异(均P>0.05)，见表4。

表4两组患者的不良反应比例状况[n(%)]

Table 4 Proportion of adverse reactions in two groups[n(%)]

3讨论

3.1利托君辅助治疗的疗效和对炎症的调控作用

早产胎膜早破患者会导致子宫炎症反应，进一步引发胎儿宫内感染，增加新生儿肺炎的发生率，影响新生儿质量[8]。Joohee等[9]文献研究表明，患者胎膜早破距分娩的时间间隔同胎儿炎症疾病的发生率呈正向相关性，而在临床治疗的方向主要为抑制子宫的收缩，增加距离胎儿分娩的时间间隔，因此在临床治疗的同时应降低母体子宫中的炎症反应程度，避免炎性因子由脐血进入胎儿器官。在本研究的结果中，试验组患者的治疗总有效率比对照组的明显增加(P<0.05)，可知应用抗GBS类抗生素联合硫酸镁和利托君辅助治疗方案能有效提高早产胎膜早破患者的临床疗效。在程巧玲[10]的文献研究中发现利托君和硫酸镁的有效率为96.00%，明显高于单纯给予硫酸镁的76.00%，这同本研究的结果相符。在本研究中，试验组患者的宫缩抑制时间、治疗后血NF-κB P65和TREM-1水平比对照组的明显降低(均P<0.05)，可见应用抗GBS类抗生素联合硫酸镁和利托君辅助治疗方案能缩短患者的宫缩抑制时间，降低患者的炎症反应。在Carvajal等[11]的研究中也发现常规治疗基础上联合利托君能有效抑制胎膜早破患者的宫缩反应，和本研究结果一致，另有研究也发现利托君能延长先兆早产者的孕期[12]。血NF-κB P65和TREM-1水平能反映子宫中的炎症程度，同其他研究相比，本研究在分析治疗方案的疗效的同时进一步分析其对子宫炎症的影响，从疗效和子宫炎症两方面进行临床用药的选择。硫酸镁属于一类Ca2+通道拮抗剂，通过将较高水平的Mg2+运送到机体的子宫平滑肌细胞，阻碍Ca2+的内流，降低平滑肌的收缩功能，抑制子宫收缩。另一方面，该物质能够激活子宫平滑肌细胞内的ATP酶，催化ATP转化为ADP，抑制肌浆蛋白的磷酸化作用。而利托君为一种肾上腺素β2受体激动剂，能够作用于子宫肌层细胞膜的相应受体，介导细胞内信号转导途径，促使腺苷环化酶活化，催化cAMP合成，从而阻碍内质网向细胞浆中释放Ca2+，抑制子宫平滑肌中肌动蛋白和肌球蛋白作用。

3.2利托君辅助治疗的安全性

在本研究的结果中，两组患者的不良反应比例没有统计学的差异(均P>0.05)，可见应用抗GBS类抗生素联合硫酸镁和利托君辅助治疗方案不会增加并发症率。硫酸镁能在一定程度上保护胎儿的神经系统功能。大量Mg2+会影响机体的神经中枢、心律和呼吸功能，因此在本研究中硫酸镁采用改良静脉滴注模式，在给予中剂量的硫酸镁后长时间持续输注低浓度硫酸镁，保证温和持续性地发挥药效，从而保证治疗的安全性。另外，因利托君能够同患者的心脏等其他组织中的相应受体结合，会促进血管扩张，从而会影响患者的心率，影响胎盘的血液供给和肝脏代谢功能，存在高血糖的风险性[13]。因此，在本研究中将利托君改为静脉持续滴注给药，这同口服给药相比能降低血药浓度，降低患者不良反应率，潘晓欢等于2016年的研究中采用利托君静脉滴注治疗结果患者无严重不良反应，和本研究相符。另外，由于在本研究中研究对象的孕龄为32～36周，孕龄偏高，而考虑到糖皮质激素对新生儿体质量和头围的影响，因此相比其他研究没有给予糖皮质激素，为保证新生儿的出生质量奠定基础。由于目前对早产胎膜早破的临床治疗方案仍然未明确，对糖皮质激素的应用以及不同药物的配伍方案存在较大争议，今后应加大对动物模型研究的力度，分析不同方案的疗效和安全性。

综上所述，利托君能有效提高早产胎膜早破患者的临床疗效，缩短患者的宫缩抑制时间，降低患者的炎症反应。