不同类型甲状腺功能异常患者血清生长素水平的研究

陈姗 ，陈蕾 ，沈琼 ，吴英 ，高贝贝 ，顾超

(南京医科大学附属苏州医院，1、内分泌科;2、普外科，江苏 苏州 215000)

甲状腺相关性疾病是由多种遗传和环境因素引起的临床综合征。自身免疫性疾病和感染性疾病引起的甲状腺激素水平和甲状腺相关抗体异常，会导致能量和物质代谢紊乱，进一步影响身体的生长发育以及全身不同系统的功能。常见的临床自身免疫性甲状腺疾病包括Graves’病（GD）和桥本氏甲状腺炎（HT），而常见的传染性甲状腺疾病主要是亚急性甲状腺炎（SAT）。近年来，我国这三种疾病的发病率逐渐增加。血清生长素是生长激素促分泌素受体的内源性配体，与生长激素促分泌素受体结合发挥相应的生物学效应：促进生长激素释放，从而增强食欲，调节脂肪代谢，保护血管内皮，改善心脏功能。生长素还在炎症和肿瘤的发生发展中起重要作用。甲状腺功能异常患者甲状腺激素水平的变化常伴随着能量代谢的异常。血清生长素水平的这种变化逐渐成为近年来的研究热点。血清生长素水平的变化是否与不同病因引起的甲状腺疾病患者甲状腺激素水平的变化有关，以及葡萄糖和脂质代谢紊乱是否与血清生长素的调节有关，需要进一步研究证实。此外，研究不同类型甲状腺功能不全患者血清生长素水平的变化为甲状腺疾病的干预治疗提供了新思路。

1 材料与方法

1研究对象

1.1 NC组，共24例，其中男8例，女16例，平均年龄34岁[26，41]。 他们均于2014年9月至2016年12月在南京医科大学附属苏州医院门诊体检，符合身体健康标准。见表1。

1.2 临床病例组 2014年9月至2016年12月在我院内分泌科就诊的新诊断患者共93例，无糖尿病，冠心病，高血压或其他慢性病，无其他自身免疫性疾病史，或肝、肾损害。患者分为GD组和SAT组。GD组：Graves’病的初发患者，共35例，男8例，女 27例，平均年龄为（33.60±11.14）岁。 HT 组：桥本氏甲状腺炎初发患者，共30例，男5例，女25例，平均年龄为 39.50（24.75，50.25）岁。 SAT 组：亚急性甲状腺炎患者，共28例，男11例，女17例，平均年龄为（39.32±10.00）岁。所有受试者都是没有血缘关系的汉族居民。见表1。

2临床数据收集

2.1 收集所有受试者病史，记录患者的年龄和性别。

2.2 体 脂 百 分 比=（1.20×BMI）+（0.23×年 龄 ）-（10.8×性别）-5.4，其中男性为 1，女性为 0，结果精确到小数点后两位。

2.3 血清标本收集 所有受试者在清晨收集10ml空腹血样。离心后，在-70℃冰箱中冷冻保存。

3实验方法 所有标本都在同一批次中进行测试。所有在-70℃的冰箱中冷冻的样品和冷藏试剂都在测定前恢复到室温25℃，然后进行测量。用生长素试剂盒检测生长素的含量。使用软件进行绘图，然后根据样品吸光度值计算相应的血清生长素含量。

4统计分析 数据处理采用SPSS 19.0统计软件。首先测试数据的正态性和方差的均匀性。正态分布数据以均数±标准差表示，多组间均数比较采用方差分析。S-N-K法则用于多组间两两的多重比较；非正态分布数据表示为 M（P25，P75），多组间比较应用秩和检验。Spearman相关分析用于两个指标之间的线性趋势，而多个变量之间的相关性则采用多元逐步回归分析。双侧P值＜0.05认为有显著统计学差异。

2 结果

1 一般资料比较

1.1 各组在年龄、性别和体重方面没有显著差异。1.2 各组间体脂百分比：GD组，SAT组和NC组体脂百分比在两两比较中均无显著差异，而HT组体脂百分比显著高于其他三组。见表2。

2 四组间生长素的比较 GD、SAT、HT和NC组间生长素水平存在显著差异。生长素水平：GD组＞SAT组＞HT组＞NC组。

3 生长素与生化指标的相关性 经Spearman相关分析，四组总体的血清生长素与 CHOL、HDL、LDL、TSH、FT3、FT4 有相关性，但与 TPoAb、体脂百分比、TG、血糖无相关性。血清生长素与TPoAb呈正相关趋势。见表3、表4及图1、图2、图3、图4、图 5、图 6。

GD组：血清生长素与TSH、FT3、FT4水平相关。而血清生长素与TPoAb、体脂百分比、血脂、血糖和TRAb无相关性。但Ghrelin与TRAb呈正相关趋势。

SAT 组：生长素与 TSH、FT3、FT4、HS-CRP 相关，与TPoAb、血脂、血糖、体脂百分比、红细胞沉降率无相关性。

表1 四组的一般特征

表2 四组的生长素和甲状腺激素水平

表3 生长素与临床化学数据在所有组中的相关性

表4 实验组生长素与特异性指标的相关性

HT 组：生长素与 FT3、FT4、CHOL、LDL 存在相关性，与血糖、体脂百分比、TSH、TGAb、TPoAb 无相关性，生长素与TGAb和TPoAb呈正相关趋势。

4 多元逐步回归分析 以生长素为因变量，以体脂百 分 比 、CHOL、TG、LDL、HDL、GLU、TPoAb、TSH、FT3和FT4为自变量进行逐步回归分析。结果，FT4对生长素含量影响很大。拟合方程Y=27.78+0.94XFT4。

3 讨论

Kojima[1]运用免疫组化，在大鼠和人胃和下丘脑弓状核中发现了生长激素释放激素的内源性配体，命名为生长素。生长素与相应部位的GHS-R结合发挥以下作用：⑴通过促进胃酸分泌和增加胃动力来刺激食欲和增加食物摄取；⑵调节生长激素的分泌，促进促肾上腺皮质激素、皮质醇、泌乳素和抗利尿激素等激素的分泌[2，3]。⑶通过抑制T，B淋巴细胞抑制免疫反应，从而在炎症过程中抑制促炎细胞因子，激活抑炎因子[4]。⑷改善血流动力学，通过改善心室组织代谢及其功能来增加心输出量[5，6]。⑸生长素在许多肿瘤组织和细胞系中均有表达，在肿瘤发生发展中起着重要作用[7]。

本研究选择甲状腺疾病中不同病因的患者，包括Graves’病伴甲状腺功能亢进症患者、桥本氏甲状腺炎患者和亚急性甲状腺炎患者。除分泌不同水平的甲状腺激素外，糖代谢、脂代谢等能量代谢过程也不同[8]。由于不同原因，自身抗体和相关炎症标志物存在差异[9]。以上三种疾病的病理变化的实质是免疫和炎症反应，而炎症反应过程不能与免疫系统或神经内分泌系统的调节分开。据报道，炎症刺激可以增加生长素的分泌，再经过生长素的自分泌/旁分泌途径，调节炎性免疫反应。因此，研究人员推测，生长素可能在GD、SAT和HT的发病有关。然而，国内外关于甲状腺疾病免疫反应状态与炎症指标和生长素关系的研究却很少，结论也有很大差异。Altinova研究组的研究显示，生长素和TPoAb呈负相关[10]。Sawicka B研究组发现血清生长素水平与自身抗体和HS-CRP水平无关[11]。本实验结果结论不同，SAT组血清生长素水平与HS-CRP水平呈正相关。HS-CRP是一种由人类肝脏合成的敏感性急性应答蛋白，是炎症和组织损伤的敏感标志，与炎症和组织损伤的表现和严重程度密切相关[12]。本研究中，GD组和HT组的生长素水平和抗甲状腺抗体水平呈正相关趋势，但相关性无统计学意义。上述两组生长素均高于正常值，提示自身免疫和感染性免疫炎症对血清生长素水平有一定的影响。这一发现还表明，生长素的水平可以用作身体炎症状态的指标，并且生长水平的变化在一定程度上反映了身体内部炎症反应情况，为临床寻找治疗急慢性炎症提供了新思路。

图1 生长素与游离三碘甲状腺原氨酸的相关性

图3 生长素与促甲状腺激素的相关性

图5 生长素与低密度脂蛋白的相关性

GD，SAT和HT的临床症状取决于甲状腺激素的水平。研究表明[13]，通过向大鼠侧脑室内注射生长素，生长素可以改变TSH分泌细胞的形态，导致血清TSH水平降低。同时甲状腺滤泡上皮细胞扁平化，分泌功能减弱，导致血清FT4水平下降。这一结论也表明生长素水平与甲状腺功能有相关性。国内外已有大量研究已经表明在不同的甲状腺功能状态下血清生长素水平有相应的变化，但是，这种关系是否单纯由甲状腺激素引起，或由异常的甲状腺激素水平引起的能量代谢异常引起，尚有待进一步研究。

图2 生长素与游离甲状腺素的相关性

图4 生长素与胆固醇的相关性

图6 生长素与高密度脂蛋白的相关性

国内外从2003年开始就有关于生长素和甲状腺功能不全的相关性研究，但结论仍有争议。Sadegholvad等[14]的研究显示血清生长素水平与FT3、FT4水平呈正相关，与崔照辉等[16]的研究结果相同。Giedde S等[15]的研究发现甲状腺功能减退症患者的血清生长素水平高于甲状腺功能正常的患者。而本实验结果显示，总体生长素水平与FT3、FT4正相关，与TSH的呈负相关趋势，当把三组甲状腺疾病患者进行分组分析时仍然表现出与总体一致的变化。因此，这项研究再次证实，甲状腺激素水平的变化对生长素的血清水平的变化有影响。进一步的多变量回归分析更清楚地表明，只有FT3是影响因素中影响最大的因素。

如前所述，甲状腺激素影响能量代谢平衡。生长素是一种参与调节能量代谢的胃肠肽。有研究证实，生长素释放肽可促进摄食[17]。在正能量平衡下，生长素水平下降[18]，负能量平衡下生长素增加[19]，提示血清生长素水平的变化与能量储存和消耗密切相关。

目前，能量代谢紊乱对甲状腺疾病中生长素影响的研究结果差异很大。Altinova[10]的研究结果显示甲亢或甲减患者血清生长素水平与BMI或胰岛素抵抗指数无相关性，但血清生长素水平与CHOL、TG 和 LDL-C 呈负相关。El Gawad SS[20]的研究结果显示，在甲亢患者中，生长素的水平与胰岛素抵抗指数正相关。在中国，崔兆辉的研究团队在甲状腺功能减退患者中也得出了相同的结论[21]。本实验表明生长素与CHOL和LDL呈负相关，这与Altinova[8]的研究结果一致，提示生长素水平的变化可能参与了甲状腺功能异常时的脂质代谢调节。在本研究中没有观察到生长素和血糖的相关性，并且没有测量空腹胰岛素水平，因此无法评估患者的葡萄糖代谢紊乱是否受生长素的影响。研究表明，高甲状腺激素导致身体负平衡，从而导致生长素的上升，从而抑制脂肪分解并诱导机体向正能量平衡发展[22]。由于参与本研究的患者人数约为30人，样本量较小，因此无法观察患者生长素与体脂百分比之间的显著相关性，但两者之间呈负相关趋势。由此我们可以得出结论，身体能量负平衡代谢引起的体内脂肪含量下降可能是导致生长素水平上升的因素之一。

总之，免疫炎症、甲状腺激素和能量代谢过程可能对中枢或外周血清生长素的产生和分泌起调节作用。然而，尚不清楚生长素在Graves’病、亚急性甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎发病机制或发展中的作用，也不清楚甲状腺激素与生长素之间的确切相互作用，这些都有待进一步研究。