精神分裂症患者冲突监测功能缺陷的事件相关电位研究

边志明 王长明 刘晨阳 张秀军* 马 辛*

(1.华北理工大学心理学院，河北唐山 063210; 2.首都医科大学附属北京安定医院 首都医科大学精神卫生学院，北京 100875; 3.精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室 北京脑重大疾病研究院 国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京 100875)

精神分裂症是一种高致残性的重性精神疾病，该疾病普遍的症状表现以阴性症状、阳性症状和认知功能损伤三大核心症状为主。由于其病因未明、发病机制不清楚的特点，目前对精神分裂症的诊断和评估主要依靠患者的临床症状，迫切需要客观的生物学指标。大量研究[1-2]显示，精神分裂症患者的知觉、注意、语言、思维和执行控制等功能都存在不同程度的受损；其中，执行功能的缺损严重影响患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重负担。冲突监测能力是执行和控制功能的重要组成部分[3]，可以反映精神分裂症患者应对主观精神活动和客观世界不协调的能力，因此也是精神分裂症认知功能的重要评估维度。

事件相关电位(event-related potential，ERP)技术具有毫秒级别的时间分辨率，能分离出认知加工从早到晚的各个过程，从而提供客观量化的神经电生理指标，对于精神分裂症鉴别诊断和疗效评估有积极的作用。

N270是一种潜伏期分布于刺激呈现后270 ms左右的ERP成分，由我国学者王玉平教授[4]首先发现，其与认知加工中信息的冲突监测存在关联，因此也被认为是冲突性负波。已有研究[5]显示，N270可由多种形式诱发：如最初发现N270的实验范式为心算任务，当呈献给被试的答案与计算所得答案不一致时会记录到一个负波；相似的研究[6]也显示数值不同的成对数字也可以诱发出稳定的N270；此外，颜色[7]、形状[8]、位置[9]等的不一致带来的冲突均可以引出N270。同时研究[10]也显示同时呈现两张内容冲突的图片并不能诱发N270，说明工作记忆中的信息冲突是N270产生的必要条件，提示其并不是简单地反映感知觉层面的不匹配，而是高级认知加工中执行功能的体现。进一步研究[11]显示N270的出现并不依赖于注意，但注意可以调节冲突处理系统的活动，如王辉等[11]发现任务相关条件下的冲突处理活动得到增强。上述研究说明N270成分所代表的冲突监测能力是一种独立于感知觉和注意的重要能力，对于考察精神分裂症的认知功能具有重要价值。

有关N270的临床应用方面的研究[12-14]显示帕金森[12]、短暂性脑缺血发作[13]、睡眠呼吸暂停综合征[14]等疾病的患者均存在冲突监测功能的缺损。此外，痴呆患者[15]、抑郁症患者[16]及弱视儿童[17]也都存在N270波幅或潜伏期的异常。如王玉平教授团队[16]研究发现抑郁症患者N270的潜伏期相对于对照组显著延长，波幅也显著低于对照组，表明了抑郁症患者的冲突处理系统的异常。笔者调研发现，目前尚未有精神分裂症患者冲突监测功能异常的ERP研究报道，更未曾有研究深入揭示精神分裂症患者N270成分的潜伏期和幅值的分布情况。此外，以往诱发N270的实验范式普遍采用字母比较或数值计算，对测查人群的学历等要求较高，如能采用面孔等常见物体作为内容冲突的材料，将进一步降低该指标临床应用的门槛，且N270可由颜色块[7]、简单图形[8]等图片材料诱发，稳定可重复，为本研究在方法上提供了可行性证据。综合考虑上述研究进展，联系精神分裂症患者的偏执、妄想、自知力差等症状均反映了患者主观体验和现实情境的冲突，本研究拟改进实验任务，诱发更稳定的N270成分，比较精神分裂症患者和健康对照N270潜伏期和幅值的差异，了解患者冲突监测功能的损伤情况以及探讨冲突性负波N270对精神分裂症患者认知功能评价的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究共纳入14名精神分裂症患者以及在性别、年龄和受教育年限上相匹配的健康被试20名。精神分裂症患者阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评分均大于65分。健康被试接受国际神经精神障碍访谈检查(Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI)筛查排除精神系统疾病史及家族史。所有被试视力或矫正视力正常，对本实验任务充分了解并签署了知情同意书。本研究获得首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的伦理批准(批准文号：201723FS-2)。

1.2 研究材料

本研究所用材料引用自罗跃嘉教授所编制的《中国标准情绪面孔图片库》[18]，选用其中的自然中性表情面孔图片作为本实验的刺激材料。

1.3 研究方法

实验刺激呈现由E-Prime软件实现。本实验共由2个模块(block)组成，分别为男性面孔组和女性面孔组；每部分又由60个试次(trial)组成。每个trial中，先后给被试呈现两张面孔图片(这两张面孔图片性别相同，但面孔可能相同也可能不同，简称为S1-S2范式)，面孔图片呈现时间为500 ms，两张面孔刺激间隔时间为800 ms。实验任务为判断前后呈现的两张面孔图片是否为同一个人，并以按键方式反馈判断结果。实验正式开始之前有13个trial的练习来保证被试明确实验任务。面孔匹配和面孔冲突两种条件出现的概率相同，均占50%。

实验过程中采用美国EGI 128导脑电系统同步记录脑电数据，采样率为1 000 Hz，滤波方式为带通滤波0.1～100 Hz，参考电极为Cz，每个被试保证头皮电阻降到50 kΩ以下。

1.4 数据分析和统计学方法

使用Matlab平台下的脑电数据分析工具包EEGLab进行数据处理，处理流程包括：降低采样率为250Hz，带通滤波0.1～40 Hz，参考电极改为全脑平均，并选取相对于刺激呈现-200～800 ms之间的脑电数据进行分段，并对全部单次脑电进行叠加平均，以提取ERP波形。

本研究包括两种刺激条件，即第二张面孔与第一张保持一致和不一致条件。对第二张面孔两个条件下叠加平均的ERP波形相减以得到关于 N270的差异电位曲线，并选取电极O1、O2(分别位于左侧和右侧枕叶)和P3、P4(分别位于左侧和右侧顶叶)，提取N270波的峰波幅值和对应的峰潜伏期。随后使用SPSS 23.0对各电极提取得到的波幅值和潜伏期进行独立样本t检验，比较健康对照组和患者组差异是否有统计学意义。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者组和健康对照组的N270峰潜伏期和波幅差异分析

患者组和健康对照组的N270的峰潜伏期在O1、O2、P3、P4四个电极上差异有统计学意义，即患者组的N270峰潜伏期相较健康对照组存在显著延迟(P均<0.01)；而在波幅方面两组被试在4个电极上差异均无统计学意义，详见表1。

2.2 N270在顶枕叶的半球优势分析

健康对照组N270的波幅和潜伏期在顶叶和枕叶均没有半球优势，即顶枕叶左右侧N270的波幅和潜伏期差异无统计学意义(表2)；但在患者组中，左侧枕叶N270的潜伏期短于右侧，差异有统计学意义 (P=0.045)(表3)。

Detection contentElectrode positionHealthy group(n=20)Patients group(n=14)tPPeak latency/msO1272.10±13.894313.14±21.877-6.7000.000**O2275.40±16.583316.00±24.658-5.7520.000**P3275.00±19.331317.43±11.804-7.2960.000**P4288.80±33.557320.00±21.224-3.0680.004**Peak amplitude/μVO11.122±1.3311.119±1.9080.0050.996O20.855±0.9591.124±1.784-0.5140.614P30.990±1.0560.435±1.2021.4250.164P40.842±0.9730.654±0.7960.5970.555

**P<0.01；O1，O2: left and right occipital lobe;P3，P4: left and right parietal lobe.

Electrode positionLatency /msAmplitude/μVOccipital lobeO1272.10±13.8941.122±1.331O2275.40±16.5830.855±0.959t-1.008-1.653P0.3260.115Parietal lobeP3275.00±19.3310.990±1.0562P4288.80±33.5570.842±0.973t1.0760.586P0.2950.565 O1,O2: left and right occipital lobe; P3, P4: left and right parietal lobe.

Electrode positionLatency /msAmplitude/μVOccipital lobeO1313.14±21.8771.119±1.908O2316.00±24.6581.124±1.784t-2.219-0.019P0.0450.985Parietal lobeP3317.43±11.8040.435±1.202P4320.00±21.2240.654±0.796t-0.387-0.913P0.7050.378 O1,O2: left and right occipital lobe; P3, P4:left and right parietal lobe.

3 讨论

冲突监测功能是大脑最基本的功能之一，反映对冲突信息的检测和再评估的过程。许多大脑的高级功能如判断、推理、学习等都是以比较为基础，所以冲突监测作为认知活动的重要一环对个体的认知功能有至关重要的作用。

在本研究中，精神分裂症患者的冲突监测功能相较于健康对照组存在明显的异常，具体表现为N270峰潜伏期的显著延迟，这说明精神分裂症患者加工冲突信息的速度减慢。本实验的S1-S2范式所包含的认知加工过程主要有：对刺激S1的信息的编码、存储；在S2呈现之后对S1记忆的提取以及对S1和S2信息的比较。冲突的监测有赖于对成对刺激的快速比较，可及时辨别刺激内容的匹配和不匹配。延迟的判断和比较妨碍了对冲突的及时识别，从而导致监测失调，影响后续认知加工。

另外，记忆保持和提取能力的缺损也可能是精神分裂症患者N270潜伏期延长的影响因素，已有的研究[19]显示精神分裂症患者的工作记忆等高级认知功能存在缺损，整个认知加工链式结构中信息编码和提取环节发生障碍也会导致冲突信息加工的延迟[20]。

在事件相关电位波形中，潜伏期的长短一般表示信息加工速度的快慢，而波幅的大小则代表着个体所投入心理资源的多少。本研究中患者组N270的波幅与健康对照组差异无统计学意义。这可能是因为本研究所用的材料是面孔图片，而人们在长期的社会交往中已经形成了对面孔的高度专家化的识别能力，所以在充分加工了面孔图片的前提下处理冲突信息所需要的心理资源就大大减少了。不过，即便采用日常熟悉的面孔材料作为刺激内容，精神分裂症患者组的潜伏期仍然显著变长，提示精神分裂症患者可能采用了某种代偿机制，花费了更长的时间处理冲突，从而保持与健康人一致的波幅。在增加任务难度的条件下，精神分裂症可能暴露出更严重的脑功能缺损。

N270在顶枕叶的半球优势分析结果显示患者组中N270的潜伏期在枕叶上存在左右侧差别，且枕叶左半球N270的潜伏期短于右半球，由患者组N270在枕叶上的潜伏期较健康对照组显著延迟的结果，可以得出精神分裂症患者右侧枕叶对于视觉面孔信息的“冲突监测”功能的缺损大于左侧枕叶。一项短暂延迟匹配样本任务下的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， fMRI)研究[21]数据显示右扣带前皮质(ACC、BA 24)和右背外侧前额叶皮质(DLPFC、BA 46)等区域被激活，并且在不一致的情况下激活偏向左侧枕颞皮质(BA 37)。这项研究表明在处理冲突信息时，枕叶左侧激活程度大于右侧，这或许可以解释本研究的结果：精神分裂症患者右侧枕叶视觉信息冲突监测功能的缺损大于左侧枕叶。

冲突性负波N270作为反映冲突监测功能的指标具有易于诱发、头皮分布广泛、特征稳定等优点，而且多项研究[12，16]也显示N270比认知性电位P300具有更好的敏感性。同时，N270在许多的研究[21-22]中已被证明是状态性指标：如有研究[21]显示哌甲酯(一种多巴胺和去甲肾上腺素增强药物)有效缩短了N270的潜伏期；一项对癫痫患者的药物治疗研究[23]也显示抗癫痫药物能改善患者的冲突监测能力。所有这些都提示N270有望成为精神分裂症认知功能评估及药物治疗效果评估的神经生理新指标。

由于符合本研究入组标准(主要为未接受MECT治疗)的被试量较少，且部分被试的配合程度较差导致数据质量也较差，数据收集的难度较大，所以本研究中患者组的样本量较少，有待提升。进一步的研究中拟扩大样本量，同时收集部分首发精神分裂症患者分析N270和精神分裂症病程的关系，并结合临床资料、认知评估等做深入分析。

笔者认为精神分裂症患者的冲突监测功能存在缺损，主要表现为对冲突信息处理速度的减慢。N270或可成为评价精神分裂症患者认知功能缺损情况的神经电生理指标之一。