氨甲蝶呤联合清宫术治疗子宫瘢痕妊娠

王春庆，张红霞，杨保军，宋海曼，程令刚，王立淑

(1.首都医科大学附属北京天坛医院超声科，2.妇产科，北京 100050)

剖宫产术后子宫瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy， CSP)指受精卵在前次剖宫产切口瘢痕处种植并生长发育，是一种少见、危险的子宫内异位妊娠，一旦发现应尽早终止妊娠，否则可能导致大出血或子宫破裂等严重并发症。清宫术是治疗CSP的基本方法，但具有较高的大出血风险，临床多以氨甲蝶呤(methotrexate， MTX)先行杀灭胚胎，之后再行清宫术[1]。MTX局部给药途径有2种：①孕囊内注射给药，疗效好、不良反应小，Wang等[2-3]建议以MTX治疗异位妊娠时应选此途径；②宫颈内注射给药，也是临床常用的MTX局部给药途径，操作更为简便，但此种给药途径对CSP的疗效鲜见报道。本研究探讨MTX联合清宫术治疗CSP的效果及适宜的局部给药方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年3月—2017年4月在我院接受宫颈和/或孕囊内MTX注射联合清宫术治疗的10例CSP患者的临床资料，年龄25～40岁，中位年龄38岁，停经40～63天；既往剖宫产史 1～3次，本次妊娠距前次剖宫产术1～8年；6例伴阴道出血或腹痛；血β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin， β-HCG)水平16 509～179 673 U/L；均无MTX注射禁忌证。术前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Logiq E9彩色多普勒超声诊断仪，凸阵探头(频率1～5 MHz)及腔内探头(频率3～8 MHz)。超声诊断CSP标准：宫腔内未见孕囊回声，孕囊位于子宫峡部前壁并向膀胱或宫腔内凸起，子宫前壁下段肌层绒毛膜组织血流丰富，呈高速低阻血流频谱。

将50～75 mg MTX溶于2～3 ml生理盐水中备用，MTX用量50 mg/m2。宫颈内注射给药：嘱患者取膀胱截石位，消毒宫颈后，以注射器于宫颈时钟位3点及9点处缓慢注入MTX。孕囊内注射给药：患者体位同前，超声实时引导下以20G PTC针经腹壁或经阴道穹窿穿刺入孕囊，抽出羊水后注入1 ml MTX，将剩余MTX多点注射于子宫前壁绒毛膜组织内，退出穿刺针前停留2 min以防止药物外溢，见图1。给药后每周复查血β-HCG水平，2次给药需间隔1周，根据血β-HCG下降情况择期行清宫术。治疗期间监测血常规和肝肾功能。

2 结果

10例均为孕囊内生型，6例妊娠6～<8周，4例8～9周；5例伴孕囊轻度外凸，子宫前壁下段肌层厚度0.1～0.4 cm。每例接受宫颈内和/或超声引导下孕囊内注射MTX 2次，总用药量100～150 mg。4例接受2次孕囊内MTX注射；6例接受1次宫颈内注射MTX+1次孕囊内注射MTX，其中3例宫颈内注射MTX 1周后血β-HCG水平较给药前分别下降了2.51%、9.79%、52.09%，下降52.09%者初始血β-HCG为158 509 U/L，并于宫颈内注射MTX后第3天孕囊内追加注射无水乙醇6 ml；另3例血β-HCG水平分别上升了17.02%、26.99%、89.54%。10例患者共接受孕囊内注射MTX 14例次，1周后血β-HCG水平下降率27.76%～89.00%，中位下降率65.96%。患者情况见表1。

于末次注射MTX后1～2周行清宫术，MTX预处理时间14～25天；清宫时血β-HCG水平为1 724～43 486 U/L。6例清宫手术顺利，出血5～20 ml。4例发生大出血：1例妊娠8+4周，术中出血达1 000 ml，改行经腹病灶切除及瘢痕修补术；1例妊娠9周，术中出血800 ml，予以子宫动脉栓塞后治愈；1例妊娠7周，术中出血100 ml，术后2周再次突发大出血，出血量达800 ml，后经促子宫收缩保守治疗止血成功；1例妊娠8周，术中出血500 ml，予以宫腔内导尿管球囊压迫止血成功。

3 讨论

目前治疗CSP的方法有保守治疗和手术治疗两种。保守治疗主要包括MTX药物治疗及子宫动脉栓塞术，手术治疗则有清宫术、宫腔镜下病灶清除术、腹腔镜或开腹病灶清除+瘢痕修补术及子宫切除术[4]。清宫术与MTX治疗均具有方法简便、费用低、创伤小、不影响生育功能等优点，但有较高的大出血风险；而MTX治疗周期长，病灶吸收时间长，治疗期间可能导致子宫破裂、大出血等，一般不建议单独应用MTX治疗CSP，但主张用于清宫术前预治疗，以降低大出血风险[1]。MTX给药途径主要有经臀部肌肉注射全身给药及孕囊内注射局部给药。全身给药时病灶内药物浓度低，起效慢，毒副作用相对大；孕囊内注射局部给药可避免全身用药的不足，尤其适用于治疗CSP[2-3]。此外，宫颈内注射也是临床常用的局部给药方法，无需超声引导，较孕囊内注射更简便安全。

表1 MTX联合清宫术治疗10例CSP患者的情况

注：*：1周前接受1次宫颈或孕囊内MTX注射；#：宫颈内注射第3天接受孕囊内注射无水乙醇1次；+：较初始血β-HCG水平上升；-：较初始血β-HCG水平下降；—：未注射

图1 CSP患者38岁，妊娠7+3周，孕囊内注射MTX A.注射前声像图示孕囊着床于子宫前壁下段剖宫产瘢痕处并向宫腔内生长； B.经阴道前穹窿进针穿刺羊膜囊； C.经阴道前穹窿进针穿刺绒毛膜组织(箭示穿刺针)

目前对MTX保守治疗输卵管妊娠的研究较深入，MTX治疗后第4～7天血β-HCG水平下降>15%者保守治疗成功率高，而≤15%者保守治疗失败的可能性大，应给予额外剂量MTX或外科手术干预[5]。目前多以血β-HCG水平下降>15%作为MTX保守治疗输卵管妊娠有效的标准。对于MTX治疗CSP后血β-HCG水平下降的规律尚缺乏系统研究。本研究中宫颈内注射MTX共6例次，5例次无效，其中3例次血β-HCG水平反而上升，升高率达 17.0%～89.6%，1例次注射MTX有效，考虑与孕囊内追加注射无水乙醇有关；而孕囊内注射14例次全部有效，血β-HCG水平下降率高达27.76%～89.00%，中位下降率65.96%，提示孕囊内注射给药降低血β-HCG水平的效果明显优于宫颈内注射给药。分析其原因，可能是由于CSP为宫腔内异位妊娠，血供来源丰富，绒毛膜滋养细胞活性高，合成并分泌β-HCG快且水平高，直接将MTX注入孕囊，药物可迅速被吸收并达到很高浓度，可有效抑制滋养细胞合成并分泌β-HCG，绒毛膜组织坏死过程中与子宫壁缓慢剥离可进一步加速血β-HCG水平下降；而宫颈内注射给药时，药物距病灶较近，妊娠子宫血供丰富有助于药物吸收，在一定程度上或可提高病灶内药物的吸收速度及药物浓度，但仍不足以有效抑制CSP滋养细胞的高活性，致血β-HCG水平仅轻微下降或不降反升。

随着研究的深入，特别是超声引导下病灶内局部给药的普及应用，既往不建议单独使用MTX治疗CSP的观点正在发生改变。最新研究[6-8]认为，经阴道超声引导下孕囊内注射MTX可作为CSP的治疗措施，可单独应用或作为清宫术前预治疗。Seow等[9]认为MTX全身用药对妊娠<6周且血β-HCG水平<5 000 U/L的CSP患者有效；对于血β-HCG水平为6 000～48 000 U/L者，除全身用药外，还需进一步辅助治疗，如孕囊内注射MTX、清宫术、子宫动脉栓塞等。由此推测本研究宫颈内注射MTX降低β-HCG水平的效果不佳，可能与选择病例的血β-HCG水平偏高有关。Cheung[6]认为，药物治疗CSP时，孕囊内注射MTX适用于血β-HCG水平<100 000 U/L患者。本研究接受孕囊内注射MTX的4例患者初始血β-HCG水平>100 000 U/L，最高达179 673 U/L，注射MTX后血β-HCG下降均满意。以上结果提示，对于血β-HCG水平较高的CSP患者，应首选超声引导下孕囊内注射给药，因宫颈注射给药病灶内药物浓度低、起效缓慢，可能导致贻误最佳治疗时机，并增加后续治疗的并发症风险。综合文献和本研究结果，笔者认为对于血β-HCG 水平≤5 000 U/L的CSP患者，两种给药方法均可考虑，但建议首选孕囊内注射给药；而对于血β-HCG水平>5 000 U/L者宜采用孕囊内注射给药，对血β-HCG水平高者可间隔1周后再次给药。

本组选择超声引导下经腹壁穿刺或经阴道后穹窿穿刺途径孕囊内注射MTX，未发生任何穿刺并发症。经阴道后穹窿穿刺显示组织层次更加清晰，给药更准确，建议作为首选。药物保守治疗CSP时，主张联合用药，如MTX联合氯化钾、高渗盐水、米非司酮及无水乙醇等，有助于减少MTX用量及毒性，提高疗效[10]。本组1例MTX联合无水乙醇治疗，取得了满意疗效。

MTX治疗异位妊娠时，血β-HCG水平是监测疗效的重要指标。有关MTX联合清宫术治疗CSP，适宜清宫的血β-HCG水平尚无定论。本研究中4例发生大出血者妊娠7～9周，初始血β-HCG水平为42 456～179 673 U/L，清宫时血β-HCG 水平为1 724～26 408 U/L，子宫前壁下段肌壁厚0.1～0.2 cm，均为孕囊内生型伴轻微外凸；6例无大出血者妊娠6～8周，初始血β-HCG水平为16 509～158 509 U/L，清宫时血β-HCG水平为4 196～43 486 U/L，子宫前壁下段肌壁厚0.2～0.4 cm。血β-HCG水平并不能完全预测清宫术时是否发生大出血，原因可能是血β-HCG水平高意味着孕周大、滋养细胞活性高、清宫术时大出血风险增加；但是否发生大出血还与其他高危因素有关，如瘢痕处残余肌层厚度、绒毛膜组织在瘢痕处肌层内浸润深度及病变类型等[11-13]，因此，血β-HCG水平虽然是制定CSP治疗方案的重要参考，但还应综合评估其他高危因素，选择个性化治疗方案。

总之，MTX联合清宫术治疗CSP时，MTX预治疗宜首选超声引导下孕囊内注射给药途径，并在综合评估高危因素的基础上合理选择治疗方案，以减少并发症，提高成功率。