菲啶酮合成方法的研究

2018-10-23谷顺明梁锡臣杨志红

安徽化工 2018年5期

谷顺明，梁锡臣，杨志红

（安徽国星生物化学有限公司，安徽省杂环化学实验室，安徽马鞍山243000）

6（5H）-菲啶酮是一类含氮原子的生物碱类化合物。该类物质具有较强的抗肿瘤、抗病毒、抑制乙酰胆碱酯酶等生物活性，其中一些生物碱已经被用于治疗重症肌无力、肌病以及神经系统的疾病。因此，开发菲啶酮类化合物的合成方法具有重要的实用价值。

目前菲啶酮类化合物的合成方法：第一种是由Suzuki Cross-Couping合成取代后的2-氟联苯-2-腈，加入氢氧化钾合成菲啶酮；第二种是由9-芴酮肟在175℃～180℃的条件下发生贝克曼重排合成该产物；第三种是在金属钯的催化下，邻位取代的碘苯和邻溴苯甲酰胺类物质可以发生反应得到产物；第四种是以9-氢-芴-9-酮作为原料，在叠氮化钠和硫酸的作用下反应得到产物。上述合成菲啶酮类物质的方法一般均存在反应温度高、需要贵重金属，或者安全、污染性较差、原子经济性一般等问题，反应原料昂贵且不易得，使得这些合成路线在工业生产中受到了一定的限制。

本文主要研究了以2-碘-苯甲酰氯为原料发生分子内环化反应生成菲啶酮的方法，并对反应的条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 主要原料

2-碘-苯甲酰氯、苯胺、叔丁醇钾、AIBN。

1.2 合成原理

以2-碘-苯甲酰氯（1）为起始原料，与苯胺进行反应得到2-碘-N-苯基苯甲酰胺（2），然后在叔丁醇钾为催化剂的条件下反应生成菲啶酮（3），反应式见右。

1.3 菲啶酮的合成方法

（1）2-碘-N-苯基苯甲酰胺的合成方法：将266 g（1 mol，1.0 equiv）的2-碘-苯甲酰氯加入到500 mL的二氯甲烷溶剂中，在氮气保护的条件下对反应体系进行降温，降温到体系为0℃左右，同时滴加111.6 g（1.2 mol，1.2 equiv）的苯胺和 121.2 g（1.2 mol，1.2 equiv）的三乙胺与200 mL的二氯甲烷混合液，滴加过程大约20 min左右，保证体系温度小于10℃。滴加结束后将体系升温至22℃反应2 h。反应结束后加入300 mL的水进行猝灭，静置分层，取下层二氯甲烷层，用无水硫酸钠除水后脱溶得到306.8 g的结晶固体2-碘-N-苯基苯甲酰胺，粗收率为95%。

（2）菲啶酮的合成方法：将 323 g（1 mol，1 equiv）的2-碘-N-苯基苯甲酰胺、AIBN和叔丁醇钾放入烧瓶中并且倒入500 mL的溶剂后，在氮气保护的条件下加热反应。反应一段时间，对体系进行减压蒸馏，除去溶剂后得到固体残渣，用500 mL的水对固体残渣进行打浆后过滤，得到的固体烘干即为产物菲啶酮粗品。

产物检测方法为气相色谱面积归一法；色谱柱：SE-30；色谱柱规格：30 m×0.32 mm×0.5μm。进样口温度260℃；检测器温度260℃；采用程序升温法，色谱柱起始温度 80℃，维持 5 min；升温速率 15℃/min，末温230℃，维持 8 min。

2 分析与讨论

2.1 催化剂种类对反应的影响

将 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 2 mol不同的碱放入烧瓶中并且倒入500 mL的甲苯后，在氮气保护的条件下加热到50℃反应。反应8 h结束后，对体系进行减压蒸馏，除去溶剂后得到固体残渣，用500 mL的水对固体残渣进行打浆后过滤，得到的固体烘干后即得到产物菲啶酮粗品。计算产物的产率。反应结果如表1所示。

表1 催化剂种类对反应的影响

从表1可以看出，K2CO3、NaOH、KOH对反应的发生没有作用；吡啶、三乙胺、DMAP的产率相对接近为0.27～0.3之间，效果不是非常好；DBU和叔丁醇钾的产率相对较高，所以最终确定以叔丁醇钾作为反应的催化剂。

2.2 催化剂用量对反应的影响

将 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和不同用量的叔丁醇钾放入烧瓶中并且倒入500 mL的甲苯后，在氮气保护的条件下加热到50℃反应。反应8 h结束后，对体系进行减压蒸馏，除去溶剂后得到固体残渣，用500 mL水对固体残渣进行打浆后过滤，得到的固体烘干物即为产物粗菲啶酮。计算产物的产率。反应结果如表2所示。

表2 催化剂的用量对反应的影响

从表2可以看出，随着n（叔丁醇钾）∶n（2-碘-N-苯基苯甲酰胺）比例不断升高，此反应产率逐渐上升，当比例大于5时产率基本没有变化；所以确定n（叔丁醇钾）∶n（2-碘-N-苯基苯甲酰胺）比例为5时最佳。

2.3 溶剂种类对反应的影响

将 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 560 g（5 mol，5 quiv）的叔丁醇钾放入烧瓶中并且倒入500 mL的不同的溶剂后，在氮气保护的条件下加热到50℃反应。反应8 h结束后，对体系进行减压蒸馏，除去溶剂后得到固体残渣，用500 mL的水对固体残渣进行打浆后过滤，得到的固体烘干物即为产物粗菲啶酮。计算产物的产率。反应结果如表3所示。

表3 溶剂种类对反应的影响

从表3可以看出，甲基叔丁基醚作为溶剂时效果最好，所以确定甲基叔丁基醚作为溶剂。

2.4 温度对反应的影响

将 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 560 g（5 mol，5 quiv）的叔丁醇钾放入烧瓶中并且倒入500 mL的甲基叔丁基醚后，在氮气保护的条件下加热到不同的温度反应。反应8 h结束后，对体系进行减压蒸馏，除去溶剂后得到固体残渣，用500 mL的水对固体残渣进行打浆后过滤，得到的固体烘干物即为产物粗菲啶酮。计算产物的产率。反应结果如表4所示。

表4 温度对反应的影响

从表4可以看出，随着温度升高，产物的产率呈现出一种上升的趋势，当温度为55℃时，菲啶酮的产率达到了99%，因而确定最佳的反应温度为55℃。

2.5 反应时间对反应的影响

将 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 560 g（5 mol，5 quiv）的叔丁醇钾放入烧瓶中并且倒入500 mL的甲基叔丁基醚后，在氮气保护的条件下加热到回流条件下反应。反应8 h结束后，对体系进行减压蒸馏，除去溶剂后得到固体残渣，用500 mL的水对固体残渣进行打浆后过滤，得到的固体烘干物即为产物粗菲啶酮。计算产物的产率。反应结果如表5所示。