大黄承气汤联合乌司他丁对重症急性胰腺炎患者肠黏膜功能及免疫功能的影响

李辉 戚正涛 宋文集 陈凯达 蔡建彬

摘要 目的：探讨大黄承气汤联合乌司他丁对重症急性胰腺炎（SAP）的治疗效果及对患者肠道黏膜功能、免疫功能的影响。方法：选取2014年1月至2017年6月广州中医药大学第三附属医院收治的SAP患者128例，按照乱数表法分为观察组与对照组，每组64例。2组均给予SAP常规治疗及乌司他丁治疗，观察组同时给予大黄承气汤胃管注入治疗，对照组则给予生理盐水胃管注入治疗，疗程均为2周。观察2组治疗后急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ）、全身炎性反应综合征（SIRS）改善时间、肠功能恢复时间、住院时间、多器官功能衰竭（MODS）发生率、死亡率。比较2组治疗前、后腹内压、血浆二胺氧化酶（DAO）、血浆D-乳酸、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平。结果：治疗后观察组APACHE-Ⅱ、SIRS改善时间、肠功能恢复时间及住院时间均明显低于对照组，MODS发生率和死亡率明显低于对照组（P<0.05）。治療后，观察组腹内压、DAO及血浆D-乳酸明显低于对照组（P<0.05）。治疗后2组患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均明显降低，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。治疗后观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平均明显升高，对照组IgM、IgA、IgG水平明显降低（P<0.05），观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平明显高于对照组（P<0.05）。结论：大黄承气汤联合乌司他丁治疗SAP时临床疗效较好，可有效降低炎性反应因子水平，增强免疫功能，值得临床推广应用。

关键词 重症急性胰腺炎；大黄承气汤；乌司他丁；炎性反应因子；肠黏膜功能

AbstractObjective：Toinvestigatethetherapeuticeffectofrhubarbchengqidecoctioncombinewithulinastatinonsevereacutepancreatitis（SAP）anditsinfluenceonintestinalmucosalfunctionandimmunefunctionofpatients.Methods：Atotalof128patientswithSAPwhoweretreatedinourhospitalfromJanuary2014toJune2017wereselected，theyweredividedintoobservationgroup（n=64）andcontrolgroup（n=64）accordingtorandomnumbertable.ThetwogroupsweregivenconventionaltreatmentofSAPandulinastatintreatment，theobservationgroupwasgivenrhubarbchengqidecoctiongastrictubeinjection，thecontrolgroupwasgivenphysiologicalsalinegastrictubeinjectiontreatment，thecourseoftreatmentwas2weeks.Theacutephysiologyandchronichealthevaluation（APACHE-II），improvementtimeofsystemicinflammatoryresponsesyndrome（SIRS），recoverytimeofintestinalfunction，Lengthofhospitalstay，incidenceofmultipleorganfailure（MODS）andmortalitywereobserved.Theintra-abdominalpressure，plasmatwoamineoxidase（DAO），plasmaD-lacticacid，interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8），tumornecrosisfactor-α（TNF-α），immunoglobulinIgM，IgAandIgGlevelswerecomparedbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment.Results：TheimprovementtimeofAPACHE-II，SIRS，therecoverytimeofintestinalfunctionandthelengthofstayintheobservationgroupaftertreatmentweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup，theincidenceofmortalityandMODSweresignificantlylowerthanthoseofthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theintra-abdominalpressure，DAOandplasmalacticacidintheobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theserumlevelsofIL-6，IL-8andTNF-αinthetwogroupsweresignificantlydecreased，andtheobservationgroupwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theserumlevelsofIgM，IgAandIgGintheobservationgroupweresignificantlyincreased，andthelevelsofIgM，IgAandIgGinthecontrolgroupweresignificantlydecreased（P<0.05）.TheserumlevelsofIgM，IgAandIgGintheobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：RhubarbchengqidecoctioncombinewithulinastatininthetreatmentofSAPhavegoodclinicalcurativeeffect，caneffectivelyreducethelevelofinflammatoryfactors，andenhancingimmunefunction，whichisworthyofclinicalapplication.

KeyWordsSevereacutepancreatitis；Rhubarbchengqidecoction；Ulinastatin；Inflammatoryfactors；Intestinalmucosalfunction

中图分类号：R256.33文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.025

重症急性胰腺炎（SevereAcutePancreatitis，SAP）是临床上最为凶险的急腹症，具有发病急骤、病情变化迅速、并发症多等特点，病死率高达30%以上[1]。有报道显示，SAP在早期可激活体内多种炎性反应因子，并能引发多器官功能障碍（MultipleOrganDysfunctionSyndrome，MODS）或全身炎性反应综合征（SystemicInflammatoryResponseSyndrome，SIRS），最终导致患者死亡[2]。相关研究表明，胃肠道黏膜功能损伤和免疫功能激活在SAP发生发展中起到重要作用[3]。因此如何降低胃肠道黏膜功能损伤，稳定机体免疫功能是提高SAP救治率的关键。目前临床上对于SAP主要采用抗炎、胃肠减压、抑制胰酶分泌等疗法，效果十分有限。近年来，中西医结合在治疗急腹症中的作用逐渐得到了临床的重视。其中大黄承气汤是通里攻下的经典方剂，具有峻下热结之功效，对多种消化系统炎性反应有很好的治疗效果，而乌司他丁是临床常用的蛋白水解酶抑制剂，两者联合对SAP可能发挥很好的治疗效果。本研究旨在探讨大黄承气汤联合乌司他丁对SAP的治疗效果及对患者肠道黏膜功能、免疫功能的影响，现将研究结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2014年1月至2017年6月广州中医药大学第三附属医院收治的SAP患者128例。按照乱数表法分为观察组与对照组，每组64例。观察组中男40例，女24例，年龄24～62岁，平均年龄（40.48±8.26）岁；病程3～72h，平均病程（38.23±3.56）h；APACHE-Ⅱ为9～16分，平均（12.67±2.12）分；疾病类型：胆源性35例，酒精性12例，暴饮暴食17例。对照组中男39例，女25例，年龄25～64岁，平均年龄（40.85±9.21）岁；病程3～72h，平均病程（37.84±3.83）h；APACHE-Ⅱ为8～16分，平均（12.55±2.18）分；疾病类型：胆源性33例，酒精性13例，暴饮暴食18例。2组临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究经我院伦理委员会批准（审批号：2017-8-25）。

1.2纳入标准1）所有患者均符合2014年中华医学会制定的《重症急性胰腺炎诊治指南》中SAP诊断标准[4]；2）发病时间≤72h；3）8分≤急性生理与慢性健康评分（AcutephysiologyandchronichealthevaluationⅡ，APACHE-Ⅱ）≤16分；4）CT检查确诊，根据2001年国际感染论坛提出的Delphi分级标准分级为C、D级[5]；5）2组患者均签署了知情同意书。

1.3排除标准1）因胆胰管梗阻、狭窄引起的SAP；2）胰腺创伤、肿瘤、手术、糖尿病等引起的SAP；3）入院时已发生MODS者；3）伴有心脑血管疾病及呼吸系统疾病者；4）妊娠哺乳期妇女。

1.4研究方法2组患者入院后均给予SAP常规治疗，主要包括禁饮食、胃肠减压、抑酸、抗炎、营养支持治疗、改善微循环、镇痛、解痉、维持水电解质及酸碱平衡等对症处理。同时给予注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134）10万单位加入生理盐水至250mL静脉滴注，3次/d，观察组同时给予大黄承气汤胃管注入治疗，组方为：生大黄15g、当归、芒硝、桃仁、枳实、红花、黄芪、黄芩、白芍、厚朴各10g、甘草6g、柴胡15g，剧烈呕吐者加黄连、竹茹各5g、腹胀者加川楠子、木香各5g、热盛者加桅子5g、将上述中药加500mL水浸泡0.5h，煎至300mL，均分2袋，1袋/次。对照组则给予生理盐水150mL胃管注入治疗，疗程均为2周。

1.5观察指标观察2组治疗后APACHE-Ⅱ、SIRS改善时间、肠功能恢复时间、住院时间、MODS发生率、死亡率。观察2组患者治疗前、后腹内压、血浆二胺氧化酶（DiamineOxidase，DAO）、血浆D-乳酸、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、IgM、IgA、IgG水平。其中腹内压采用膀胱内压法。分别于治疗前、后采集患者空腹清晨外周静脉血10mL，以4500r/min离心10min，离心半径6cm，取上层血清保存于-80℃冰箱中待检，应用酶联免疫吸附法检测2组血清IL-6、IL-8、TNF-α、IgM、IgA、IgG水平，试剂盒购自武汉博士德有限公司。DAO、血浆D-乳酸采用分光广度法检测，分光光度仪为上海精密仪器制造厂生产，所有操作均严格遵循相关试剂盒中的操作指南。

1.6统计学方法采用SPSS25.0统计软件进行统计分析，性别比例、疾病类型等计数资料以率或比表示，采用χ2检验，DAO及血浆D-乳酸等计量资料用（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗后2组临床各项指标、MODS发生率和死亡率比较治疗后观察组APACHE-Ⅱ、SIRS改善时间、肠功能恢复时间及住院时间均明显低于对照组，MODS发生率和死亡率明显低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2治疗前、后2组腹内压、DAO及血浆D-乳酸比较治疗前2组患者腹内压、DAO及血浆D-乳酸比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者腹内压、DAO及血浆D-乳酸均明显降低，且觀察组组明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3治療前、后2组患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比较治疗前2组患者血清IL-6、IL-8及TNF-α比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均明显降低，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4治疗前、后2组患者血清IgM、IgA、IgG水平比较治疗前2组患者血清IgM、IgA、IgG比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平均明显升高，对照组IgM、IgA、IgG水平明显降低，观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平明显高于对照组（P<0.05）。见表4。

3讨论

SAP是严重的急腹症，一般认为该病主要是由于胰腺内胰酶被异常激活，导致胰腺及其周围组织出现弥漫性出血及坏死，临床治疗较为困难。SAP早期可因体内炎性反应因子激活引发SIRS和MODS，通过手术治疗并不能终止炎性反应，故不主张进行手术治疗[6]。但常规的保守治疗通过抗炎、胃肠减压、抑制胰酶分泌等，虽然可以控制炎性反应进展，降低损伤，但疗效有限。中医学将胰腺炎纳入脾脏痛、胃脘痛范畴，认为其病机为外邪入侵，饮食不节、情绪失畅、气血不畅等，通里攻下为其主要治疗方法。大黄承气汤源自医学经典著作《伤寒论》，是通里攻下的经典方剂，可以用于内热所致的各类消化系统炎性反应性疾病[7]。目前已有研究报道，大黄承气汤治疗急性胰腺炎具有明显疗效。而乌司他丁也是临床上治疗SAP的药物[8]。但目前关于大黄承气汤联合乌司他丁对SAP患者肠黏膜功能和免疫功能的影响尚不十分明确。

本研究中，治疗后观察组APACHE-Ⅱ、SIRS改善时间、肠功能恢复时间及住院时间均明显低于对照组，MODS发生率和死亡率明显低于对照组。表明大黄承气汤联合乌司他丁可以促进SAP患者肠道功能恢复，降低炎性反应、MODS发生率和死亡率，在SAP治疗中效果明显。乌司他丁是一种提取自健康男性尿液中的蛋白酶抑制剂，安全性较高，对α-糜蛋白酶、胰蛋白酶等多种酶有抑制作用，可避免细胞损伤，改善微循环等[9]。而大黄承气汤由生大黄、当归、芒硝、桃仁、枳实、红花、黄芪、黄芩、白芍、厚朴、甘草、柴胡等组方而成。大黄具有泻热通便、涤荡胃肠的功效；芒硝具有润燥软坚、泻下通里的功效；桃仁、当归、红花、白芍具有活血补血的功效；黄芪、黄芩具有补气、减低炎性反应的效果[10]。大黄承气汤与乌司他丁两者联合发挥了更好的疗效，为患者的康复创造了有利条件。同时本研究还发现，治疗后2组患者腹内压、DAO及血浆D-乳酸明显降低，观察组腹内压、DAO及血浆D-乳酸明显低于对照组。降低腹内压可以提升肠系膜动脉灌注，缓解肠道缺血，是治疗SAP的关键[11]。而DAO是肠黏膜上皮细胞内的高活性酶，也是反映肠黏膜功能的重要标志。血浆D-乳酸则是肠道益生菌的代谢产物。研究表明当肠黏膜功能受损时DAO和血浆D-乳酸会反应性增高，其水平与肠黏膜功能损伤程度有关[12]。本研究结果提示大黄承气汤联合乌司他丁可以有效的降低肠黏膜损伤，提高肠黏膜功能，这对降低SAP对机体的损伤及SIRS有重要意义。本研究还对2组患者治疗前后血清炎性反应因子和免疫球蛋白水平进行了比较，结果显示，治疗后2组患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均明显降低，且观察组明显低于对照组。治疗后观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平均明显升高，对照组IgM、IgA、IgG水平明显降低，观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平明显高于对照组。目前已有研究表明，SAP患者因体内发生炎性反应因子的级联反应引发SIRS，患者会出现IgM、IgA、IgG消耗，免疫功能受到抑制，影响疾病康复[13]。而本研究中治疗后观察组患者血清IgM、IgA、IgG水平均明显升高，提示大黄承气汤联合乌司他丁可以降低炎性反应，提高患者免疫功能，对于促进SAP患者康复有积极意义。我们认为大黄承气汤可以通过改善肠道微循环、抑制肠道细菌生长、减少肠道内毒素、降低肠道内皮细胞损伤等降低炎性反应[14-15]。同时促进了机体免疫功能的提高，提高治疗效果。

综上所述，大黄承气汤联合乌司他丁治疗SAP患者时临床各项指标优于单用药治疗，且能有效减轻炎性反应，促进肠道功能恢复，提高机体免疫力，临床应用价值较高。

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（2017-11-18收稿责任编辑：王明）