晚期非小细胞肺癌内科治疗进展

刘玉山 刘连珍

【摘 要】非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，约占肺癌总数的85%，并可进一步分为腺癌、鳞状细胞癌等。随着肺癌精准治疗时代的到来，NSCLC又被分为驱动基因阳性和驱动基因阴性2种类型。目前对于驱动基因阴性的NSCLC患者，铂类为基础的化疗方案仍是治疗的基准；抗血管药物也逐渐成为肺癌治疗的重要手段。而对于驱动基因阳性的NSCLC患者，除标准的1代EGFR-TKI、ALK-TKI等药物外，目前已经发展出第2、3代药物用于一线或耐药后的治疗。针对免疫检查点的抑制剂成为NSCLC治疗的新方向。文中总结了近年来晚期NSCLC化疗、抗血管治疗、靶向治疗、免疫治疗领域的新进展。

【关键词】非小细胞肺癌；化疗；靶向治疗；抗血管治疗；免疫疗法

【中图分类号】 R967

【文献标志码】B 【文章编号】1005-0019（2018）08-294-01

众所周知，无论国内还是全球范围内，肺癌的发病率和死亡率都很高，其中非小细胞肺癌（NSCLC）在其组织分型中所占比例高达85%。对于早期和局限性病变一般选择手术切除，但是由于NSCLC患者确诊时多已处于晚期而失去手术机会。随着对晚期NSCLC治疗的深入研究，化疗、靶向治疗以及免疫治疗都在不断发展。本文就从以下几个方面进行介绍。

1 晚期非小细胞肺癌化疗

对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，铂类为基础的化疗方案仍是治疗的基础，其有效率为25%～30%，中位生存期8～12个月，1年生存率为40%。除一线化疗以外，维持治疗及二线化疗方案进一步改善了晚期非小细胞肺癌患者的结局[2-3]。近年来，随着化疗药物的发展，尤其是培美曲赛等新型化疗药物的问世提高了非鳞NSCLC治疗的有效率，并改善了患者的生存和生活质量。在肺癌精准治疗时代，对于精准化疗方法的探索一直没有止步；但至今个体化化疗仍未走出困境，以ERCC1、RRM1、B-tublin等作为耐药基因指导化疗的临床研究大多数以失败告终。尽管如此，近年来在精准化疗的道路上仍在进行不懈的探索。循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤患者血液中游离的来自肿瘤的DNA。ctDNA的绝对量和肿瘤负荷密切相关，故可用于检测化疗的治疗效果。对FASTACT-2试验中的部分患者EGFR-ctDNA进行动态监测，研究者发现接受吉西他滨/顺铂加安慰剂患者EGFR-ctDNA水平出现先降低后增高的趋势[4]。此外，也有研究利用ctDNA检测KRAS突变负荷，从而监测接受化疗的非小细胞患者疗效变化。抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）由强细胞毒性的化疗药物通过链接物与单抗偶联形成，具有高效低毒性的特点，兼具小分子药物的强杀伤性和单抗高度的靶向性，可精确地将化疗药物导航至肿瘤细胞，在最近十年获得了迅速发展，其高度特异性决定了ADC药物相比传统化疗药物具有更大的安全治疗窗。ADC药物的单抗部分决定了药物靶向的癌种，如靶向小细胞癌的CD56，针对非小细胞肺癌的NaPi2b等。肿瘤相关钙信号传导蛋白-2（Trop-2）在多数实体瘤中高表达。近期，一项单臂、多中心试验研究了Trop-2ADC药物SacituzumabGovitecan治疗NSCLC患者的疗效，主要终末指标设定为安全性和客观反应率，次要终末指标为无进展生存期和总生存时间。54例标准治疗失败（包括免疫治疗进展）患者入组，客观反应率为19%，中位反应持续时间为6个月，从而提示NSCLC精准化疗未来可期，但道路曲折。

2 靶向治疗

EGFR-TKI为NSCLC靶向治疗研究揭开了序幕。EGFR-TKI通过竞争EGFR细胞内激酶的催化位点，从而阻断EGFR激酶的活性，干扰细胞的异常增殖，最终促进凋亡。其中吉非替尼对于晚期NSCLC基因突变者疗效显著。且在之后的OPTIMAL[13]中再次证实厄洛替尼的效果。随着人们研究的不断深入，阿法替尼作为第二代EGFR-TKI，在进行的LUX-LUNG3和LUX-LUNG6的研究中发现，阿法替尼与标准化疗方案比较，可显著改善患者OS，其中EGFRDel19突变的患者更加明显，且发现这种结果在L585R和Del19不同的突变类型中存在区别，因此应对于不同的人群做出分层分析。目前对于靶向治疗的研究多集中在肺腺癌上，对肺鳞癌的研究相对较少，Goss在2014年召开的ESMO会议上做出了关于LUX-LUNG8的研究报道。此次试验主要比较晚期鳞癌对不同靶向药物的疗效。结果提示，在一线化疗方案进展后的晚期鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼相比，更能显著降低患者疾病进展的风险。肺癌靶向治疗的另一进展是2007年在NSCLC中发现棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK），在2014年ASCO会议上公布的在ALK阳性的非鳞状NSCLC中，克唑替尼和一线化疗相比优势明显。有研究显示：无论是否存在ALK耐药突变，色瑞替尼均有效，FDA鉴于此，于2014年批准其上市，应用于对克唑替尼耐药患者的治疗。然而，依然需要大量的随机对照试验来支持其确切的效果。

3 抗血管治疗

肺癌的发生发展及转移均依赖于肿瘤新生血管生成。以新生血管为靶点，抑制肿瘤血管形成的治疗策略已成为肺癌辅助治疗的重要手段之一。早在2006年公布的E4599临床试验的数据就确立了抗血管治疗用于欧美非小细胞肺癌患者一线治疗的地位。研究者主要纳入初治的晚期或复发性非鳞癌为主的非小細胞肺癌患者，分别给予卡铂加紫杉醇方案化疗以及化疗联合贝伐单抗治疗，贝伐单抗组患者中位生存期相比化疗组延长2个月（P=0.003）。首个针对中国肺癌患者的Ⅲ期临床研究（Beyond）证实了贝伐单抗联合铂类化疗为基础的一线治疗，能使中国非鳞非小细胞肺癌患者显著获益。贝伐单抗联合治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为9.2和6.5个月（P<0.001），总生存期分别为24.3和17.7个月（P=0.0154）。这些研究结果奠定了抗血管治疗在晚期NSCLC治疗中不可或缺的地位。

4 总结与展望

随着靶向治疗及免疫治疗的发展，晚期非小细胞患者的治疗策略由传统的化疗迎来了个体化精准治疗的新时代。对于肺癌患者，基因突变的检测尤为重要，包括EGFR、ALK、ROS1及新出现的治疗靶点，如BRAFV600E等。第3代TKI奥希替尼已推荐用于EGFR突变患者一线治疗，值得进一步关注。PD-L1的表达也应成为免疫治疗疗效预测的常规检测项目，其他如肿瘤突变负荷、CD8+T淋巴细胞浸润等提供了有益的补充。一线治疗的选择基于患者的基因突变谱及PD-L1表达，对于驱动基因阴性的患者仍然以含铂两药化疗为主，驱动基因阳性的患者可采用靶向治疗，PD-L1表达阳性（>50%）的患者PD-1/PD-L1单抗治疗。二线、三线治疗可考虑化疗、联合治疗或免疫治疗。新型治疗靶点的发现，尤其是免疫治疗相关的靶点，如抗TIM-3、LAG-3、TIGHT等，有可能为肺癌精准治疗带来新的希望。基于液体活检的疗效预测指标，疗效动态监测指标有助于筛选获益最大化的特定患者。

参考文献

[1] ReckM，RabeKF.PrecisionDiagnosisandTreatmentforAdvancedNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed，2017，377（9）：849-861.