基于肠道菌群作用机制的2型糖尿病临床用药研究进展

王晓丹

摘 要： 肠道菌群是人体最大的的微生态系统，在维持宿主内环境稳态、参与宿主物质和能量代谢方面发挥了十分重要的作用。2型糖尿病（T2DM）作为一种复杂的代谢性疾病，其全球发病率正逐年攀升，但其具体发病机制尚无统一定论。研究提示，肠道菌群紊乱可能通过多种机制诱发2型糖尿病。因此，调整肠道菌群为治疗2型糖尿病提供了新思路。本研究对近几年肠道菌群作用机制和2型糖尿病临床用药的相关文献进行简要综述，以期为后续肠道菌群和2型糖尿病的有关研究提供参考。

关键词： 肠道菌群；T2DM；作用机制；临床用药；研究进展

0引言

自17世纪微生物学之父首次在从不刷牙老人的牙垢里发现了微生物以来，越来越多关于肠道菌群的研究不断开展，2016年研究者从肠菌中分离出一种膜蛋白可改善肥胖和糖尿病小鼠的代谢和肠屏障功能，随着研究的深入，肠道菌群在人體物质代谢，能量转化，免疫防御等方面的作用陆续被探明发现。

1.概述

肠道菌群是人体肠道内微生物的总称，是一个非常复杂又极其重要的微生态系统[1]。一个个体一生中肠道菌群保持相对恒定，而个体间的菌群差异却十分显著。肠道菌群大致可分成三类：共生菌、条件致病菌和致病菌[2]。

糖尿病是一种由多因素引起的以高血糖为特征，且伴随各种代谢紊乱的慢性代谢性疾病，是为 21 世纪威胁人类健康的主要疾病之一。糖尿病患者中90%以上属于 2 型糖尿病[3]。研究显示，全球成人糖尿病的数量从 1980 年的 1.08 亿增加到 2014 年的 4.22 亿，预计2030年全世界T2DM患者人数可能会突破4.39亿[4]。

T2DM的代谢特征是分解代谢大于合成代谢，肠内菌群对各种物质的代谢与T2DM相似。有研究检测分析了糖尿病患者健康人粪便的组成， 发现二者之间菌群的构成有明显差异， 糖尿病患者与健康人相比， 有益菌的数量明显减少， 有害菌的数量增加。以肠道菌群为切入点来探索糖尿病的发病分子机制已成为研究新热点[5]。

2.肠道菌群与糖尿病发生的相关机制

2.1 肠道菌群与LPS

T2DM以低度炎症反应为特征，而 LPS 在炎症反应中起重要作用。LPS 是革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分，LPS 释放入血后，与脂多糖结合蛋白（ LBP）结合，再与其受体 CD14 结合，构成 LPS-LBP-CD14 复合物，激活Toll 样受体 4（ TLR-4）引发炎症级联反应，导致大量炎症因子的转录合成，参与炎症反应，从而导致糖尿病的发生 [6]。

2.2 肠道菌群与短链脂肪酸

肠道细菌能够将食物中宿主自身不能分解的碳水化合转化为代谢终产物短链脂肪酸（SCFA），SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸。为宿主提供能量及促进有益菌繁殖，抑制有害菌的生长，维持水电解质平衡，抑制促炎因子生成，从而有利于黏膜炎症的修复。SCFA同时能直接激活 G 蛋白耦联受体 41 和 43。激活Gpr41 导致肠道多肽YY 增加，抑制肠蠕动；与 Gpr43 结合抑制炎症反应，诱导远端小肠和结肠上皮的 L 细胞分泌 GLP-1，参与血糖稳态调节，起到降血糖的效应。因此肠道菌群失调可诱发机体内 SCFA水平和构成异常，使肠道抗炎能力、脑肠肽激素分泌功能等受到影响，引起胰岛细胞功能受损，产生胰岛素抵抗[3]。此外，短链脂肪酸还可促进小肠糖异生，抑制禁食诱导的脂肪因子，增加 LPL 活性从而形成糖尿病[7]。

2.3 肠道菌群与胆汁酸代谢

胆汁酸是脂类食物消化不可缺少的物质，不仅在胆固醇、膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收过程中起重要作用，而且可作为一种信号分子调节体内能量代谢平衡、抑制肠道细菌过度增殖。研究发现肠道菌群参与体内胆汁酸的转化及肠肝循环，并能有效水解已被胆汁酸清除的结合寄生物或异源物质，而胆汁酸本身亦可维持肠道的屏障作用，防止肠道内细菌的过度生长和移位。因此，肠道菌群紊乱使结合型胆汁酸转化为游离型胆汁酸过程受阻，体内游离胆汁酸的水平下降，进而游离胆汁酸抑制肠道细菌的作用减弱，又加剧了肠道菌群失调。如此恶性循环导致上述信号通路异常，严重影响体内糖、脂代谢，导致血糖升高[8]。

2.4 肠道菌群与氧化应激

高血糖可以通过超氧化依赖的途径促进低密度脂蛋白的氧化进而生成自由基，自由基的增加及抗氧化能力的降低导致氧化应激反应，氧化应激通过干扰胰岛素受体和胰岛素受体底物磷酸化，影响磷脂酰肌醇3-激酶的活化，抑制葡萄糖转运子4（GLUT4）的转位以及损伤细胞骨架等与胰岛素信号传递有关的生理活动来诱发胰岛素抵抗，同时通过破坏细胞线粒体结构，促进β细胞凋亡；还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能，如激活核转录因子κB （NF-κB）信号通路，引起β细胞炎症反应，抑制胰十二指肠同源盒因子1 （PDX-1）的核质易位，抑制线粒体能量代谢，减少胰岛素合成与分泌破坏胰岛β细胞的功能，从而导致糖尿病[9]。

2.5 肠道细菌与生长因子

肠道细菌能发酵膳食纤维，促进近端结肠L细胞分化，增加内分泌调节肽（PPY）、胰岛素样生长因子（GLP-1及 GLP-2）的分泌。肠道菌群失调可能会抑制 PPY、GLP-1、GLP-2等激素的分泌，从而干扰胰岛β细胞的活性且抑制其增殖，导致糖尿病发生[10]。

2.6 肠道菌群与受体信号通路

Li 等[11]，通过调节肠道菌群改变受体信号通路来研究肥胖和T2DM的发病机制。该研究认为肠道菌群、核受体信号通路和糖脂代谢三者之间存在生化联系。在其研究中观察到抗氧化剂Tempol 能降低高脂饮食小鼠的体质量，保持血糖稳定。实验显示，用Tempol 治疗的高脂饮食小鼠肠道内的乳酸杆菌数量减少，引起肠道内初级胆汁酸（ 牛磺酸结合型β鼠胆酸） 水平增加，抑制法尼醇X受体水平。实验提示，肠道内乳酸杆菌的减少通过胆汁酸的变化抑制法尼基衍生物 X 受体信号通路，进而改善高脂饮食小鼠的糖代谢，预防糖尿病的发生。

2.7 其他研究

Pedersen 等[12]发现， 胰岛素抵抗显著的人群常伴有血液中支链氨基酸水平升高， 而血液中支链氨基酸水平与肠道菌群的组成和功能存在相关性，尤其人体普氏菌和普通拟杆菌是支链氨基酸合成的重要驱动力 。有研究提示肠道菌群的存在可干扰机体白色脂肪褐变的过程，加重脂肪组织的胰岛素抵抗，從而引发糖尿病。

3.肠道菌群作用机制下的临床用药

3.1益生菌和益生元

益生菌是作为膳食补充剂的活菌，有分泌抗菌物质、与其它病原菌竞争、调节肠道菌群紊乱的作用，通过抗炎[9]、抗氧化[13]、强化肠道屏障和提高肠道菌群自身免疫力[14]发挥治疗T2DM的作用，其对人体的益生作用主要是调节肠道pH、平衡肠道菌群、刺激免疫系统、降低血清胆固醇和肿瘤的风险。益生元通过选择性刺激一种或几种菌落中细菌的生长与活性，对宿主产生有益的影响，改善宿主菌群失衡状态。

3.2粪便微生物移植

Vrieze 等[15]研究表明粪便微生物移植可以重建肠道菌群的平衡，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，降低T2DM的发生率。其中产丁酸盐细菌是肠道菌群移植对血糖血脂代谢影响的关键因子。

3.3中药治疗研究进展

3.3.1黄连素：陈玲玲等[16]研究表明黄连素可降低T2DM患者血清炎症因子[LPS、肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 、FBG、糖化血红蛋白 （Hb Alc） 、总胆固醇 （TC） 、三酰甘油 （TG） 、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） ]水平， 增加双歧杆菌的数量， 并一定程度改善糖脂代谢紊乱。

3.3.2前胡总香豆素：徐倩等[17]研究表明前胡总香豆素可能通过调节脂质代谢、氨基酸的合成与代谢、促进胰岛素的分泌、增强机体对胰岛素的敏感性、调节肠道菌群代谢从而发挥治疗 2 型糖尿病的作用。

3.3.3葛根芩连汤：曾艺鹏等[18]发现葛根芩连汤可抑制汤可抑制G-的生长而促进G+。通过抑制G-的生长发挥抗炎作用，通过促进G+的生长产生丁酸，从而促进肠道合成粘蛋白，保护肠黏膜的完整性。

另有研究表明，中药单方：地黄水苏糖，肉桂精油，黄连花薹，积雪草醇提取物，两色金鸡菊醋酸乙酯提取物，苦瓜冻干超微粉，香蕉粉，花椒麻味物质，薯蓣粥，壳寡糖，地黄寡糖组分，桃胶多糖，抗性淀粉，低聚果糖，黄瓜香提取物，银杏叶提取物，山药，白术以及中药复方：升降散，补中益气汤，黄连解毒汤，均能通过促进肠道有益菌的生长，抑制有害菌生长发挥糖尿病治疗作用[19]。

3.4 西药治疗研究进展

3.4.1二甲双胍：临床研究表明二甲双胍可增加T2DM患者肠道内黏液素降解菌Akkermansia及多种产短链脂肪酸的菌株数量。 另有研究提示二甲双胍可通过影响脂肪代谢或炎症反应降低T2DM患者血糖[20]。

3.4.2 阿卡波糖

刘海霞等[21]研究显示， 阿卡波糖治疗后患者粪便中双歧杆菌数量明显升高，通过调整肠道菌群， 降低体内内毒素血症水平，缓解糖尿病患者体内慢性炎症状态。

3.4.3 奥替溴铵：徐灵芝等[22]发现奥替溴铵治疗后肠道内双歧杆菌、拟杆菌等厌氧菌数量明显增高，而肠杆菌、肠球菌、酵母菌等需氧菌数量明显降低，表明奥替溴铵能够有效调节糖尿病患者的肠道菌群失调，控制血糖。

3.4.4 DPP-4抑制剂： DPP-4抑制剂已经被广泛用于治疗T2DM。能使患者体内的胰升糖素样多肽（GLP-1）水平增加，通过GLP-1调节肠道菌群代谢，从而降血糖[23]。

3.4.5 抗生素：抗生素作为抑制和杀灭细菌的药物已有近一百年的历史，但由于抗生素应用剂量不同以及人体实验的限制， 实验结果不尽相同，具体机制尚未完全阐明，值得进一步深入研究探索[24]。

3.5 联合调整肠道菌群

3.5.1黄连素益生菌联合二甲双胍：邓志梅等[25]发现应用黄连素益生菌联合二甲双胍治疗后双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌检出值明显比胰岛素组升高，肠杆菌、肠球菌、酵母菌检出值明显比胰岛素组低。 提示二甲双胍联合黄连素对T2DM患者肠道菌群有良好纠正效果，对糖尿病有良好的治疗作用。

3.5.2磷酸西格列汀联合阿卡波糖：曹晓红等[26]研究发现阿卡波糖联合磷酸西格列汀组比单用磷酸西格列汀组革兰阳性杆菌（G+b）、革兰阴性杆菌（G-b）、球菌/杆菌（c/b）值明显升高，结果表明该联合治疗方案在调节肠道菌群、治疗效果方面均优于单独应用。

4.展望

随着对肠道菌群研究的深入，纠正肠道菌群失调成为预防或治疗T2DM的新靶点。未来可将肠道菌群与血糖、胰岛素一同作为T2DM预防和治疗中的一项参考指标。但目前已发现的肠道菌群作用机制并未与T2DM临床治疗很好地结合，相关研究大都停留在药物对肠道菌群结构的调整上，其进一步的作用机制仍不明确。通过调控肠道菌群组成或调控肠道菌群代谢产物的治疗方法虽然给T2DM的治疗提供了新思路，但其疗效仍需大量循证医学研究进一步证实。

参考文献

[1]张照楠，陈瑞雪，王跃飞，等.药物与肠道菌群的相互作[A].中药材 2015， 38 （6）：1001-4454.

[2]邵加庆.代谢性疾病防控的新大陆-肠道菌群[A].医学研究生学报 2016 ， 29 （1）：1008-8199.

[3]俞佼，徐积兄.肠道菌群的影响因素及其与糖尿病的关联[A].中国老年学杂志2016，36（24） ：1005-9202.

[4]Shaw JE，Sicree RA，Zimmeet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J]. Diabetes Res ClinPract，2010，87（1）：4-14.