13C-尿素呼气试验、血清胃蛋白酶原在慢性萎缩性胃炎筛查中价值的初探

冯 业 李晓波

上海电力医院消化内科1(200050) 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所2

背景：慢性萎缩性胃炎为胃癌的癌前病变。幽门螺杆菌(Hp)能引起胃黏膜细胞的慢性炎症，促使血液中胃蛋白酶原(PG)含量发生变化，从而反映胃黏膜萎缩状态，为诊断萎缩性胃炎提供依据。13C-尿素呼气试验是一种应用广泛的Hp感染检测方法。目的：探讨13C-尿素呼气试验、血清PG在慢性萎缩性胃炎筛查中的应用价值。方法：选取2016年10月—2017年10月在上海电力医院行胃镜病理检查诊断为慢性胃炎的164例患者，分为慢性萎缩性胃炎组和慢性非萎缩性胃炎组，以病理学结果评估Hp感染情况。比较慢性胃炎Hp阳性和阴性亚组中血清PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)以及肠化生情况，并评估13C-尿素呼气试验判断Hp感染的准确性。结果：慢性萎缩性胃炎Hp阳性和阴性亚组血清PGⅠ水平和PGR均显著低于慢性非萎缩性胃炎Hp阳性和Hp阴性亚组(P<0.05)；而PGⅡ水平无明显差异(P>0.05)。慢性萎缩性胃炎Hp阳性亚组血清PGⅠ、PGⅡ显著高于Hp阴性亚组(P<0.05)，PGR显著降低(P<0.05)，肠化生率显著升高(P<0.05)。13C-尿素呼气试验诊断Hp阳性的总体准确率为 96.3%，敏感性为96.6%，特异性为96.1%。结论：Hp感染与血清PG含量变化有一定相关性，Hp感染可提高慢性萎缩性胃炎的肠化生率。13C-尿素呼气试验是一种无创、有效的Hp感染检测方法。13C-尿素呼气试验、血清PG检测可为胃癌及其癌前病变的早期诊断和治疗提供有价值的依据。

Background:Chronic atrophic gastritis is a precancerous lesion of gastric cancer.Helicobacter pylori (Hp) can cause chronic inflammation of gastric mucosal cells and induce the change of serum pepsinogen (PG), which reflects the atrophy of gastric mucosal and provides reference for diagnosing chronic atrophic gastritis. 13C-urea breath test is a method widely applied for detecting Hp infection. Aims:To investigate the value of screening chronic atrophic gastritis by13C-urea breath test and serum PG. Methods:A total of 164 patients with chronic gastritis diagnosed by pathology from Oct. 2016 to Oct. 2017 at Shanghai Electric Power Hospital were enrolled, and were divided into chronic atrophic gastritis group and chronic non-atrophic gastritis group. Hp infection was assessed by pathological results. Serum PGⅠ, PGⅡ, PGⅠ/PGⅡ ratio (PGR) and intestinal metaplasia were compared between Hp-positive subgroup and Hp-negative subgroup of patients with chronic gastritis. Accuracy of13C-urea breath test for diagnosing Hp infection was evaluated. Results:Serum PGⅠ and PGR were significantly decreased in chronic atrophic gastritis Hp-positive and Hp-negative subgroups than in chronic non-atrophic gastritis Hp-positive and Hp-negative subgroups (P<0.05), however, no significant difference in PGⅡ was found (P>0.05). In chronic atrophic gastritis group, serum PGⅠ, PGⅡ were significantly increased in Hp-positive subgroup than in Hp-negative subgroup (P<0.05) while PGR was significantly decreased (P<0.05), and intestinal metaplasia rate was significantly increased (P<0.05). The accuracy rate, sensitivity and specificity of 13C-urea breath test for diagnosing Hp infection were 96.3%, 96.6% and 96.1%, respectively. Conclusions:Hp infection is related to the change of serum PG level, and can promote the intestinal metaplasia rate in chronic atrophic gastritis.13C-urea breath test is a safe and effective test for detection of Hp infection. 13C-urea breath test and detection of serum PG can provide valuable references for early diagnosis and treatment of gastric cancer and its precancerous lesion.

慢性胃炎可分为慢性萎缩性胃炎和慢性非萎缩性胃炎两大类，其中慢性萎缩性胃炎是胃癌的主要癌前病变，在慢性萎缩性胃炎-部分肠化生-上皮内瘤变-胃癌的整个癌变过程中，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染扮演了极其重要的角色[1]。Hp可引起胃黏膜细胞的慢性炎症，能诱导胃黏膜细胞分泌胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)，导致血液中PGⅠ、PGⅡ及其比值(PGR)发生变化。因此，检测Hp和血清PG含量对筛查慢性萎缩性胃炎和胃癌前病变，以及及时随访观察、及时诊治具有十分重要的意义。本研究通过检测并比较慢性胃炎患者Hp、血清PG含量变化等，旨在初步探讨其在筛查慢性萎缩性胃炎等癌前病变中的应用价值。

对象与方法

一、研究对象

选取2016年10月—2017年10月在上海电力医院健康体检科VIP体检部行胃镜病理学检查确诊为慢性胃炎的164例患者的体检资料。慢性胃炎的病理诊断按照《中国慢性胃炎共识意见》[2]。纳入标准：入选的体检资料中须同时包含胃镜检查结果为慢性胃炎和Hp检测结果(病理切片包括胃体、胃窦等多个部位)、13C-尿素呼气试验结果、血清PG检测结果。排除标准：有胃癌、胃十二指肠溃疡、心脑血管疾病或血液疾病患者；最近1个月内正使用抑酸剂和(或)抗Hp药物者；既往有Hp根除史且目前Hp阴性的萎缩性胃炎患者；胃镜诊断伴有胆汁反流者(避免出现Hp假阳性结果)。

二、研究方法

1. 患者分组情况：根据病理诊断结果，将慢性胃炎患者分为慢性萎缩性胃炎组和慢性非萎缩性胃炎组，即胃窦、胃体、胃角等2个以上部位病理切片示慢性萎缩性胃炎者归为慢性萎缩性胃炎组，各部位均显示慢性非萎缩性胃炎者则归为慢性非萎缩性胃炎组。

2. Hp感染的判断：根据病理学检查结果，将胃窦、胃体等2个以上部位HE染色均阳性判定为Hp阳性，2个以上病理部位HE染色均阴性判定为Hp阴性。

3. 指标比较：比较各组血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGR、肠化生情况，并分析13C-尿素呼气试验判断Hp阳性的敏感性、特异性等指标。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

164例慢性胃炎患者中，慢性萎缩性胃炎患者103例，平均年龄(60.23±10.10)岁；Hp阳性65例，Hp阴性38例；Hp阳性亚组伴有肠化生者58例，无肠化生者7例；Hp阴性亚组伴有肠化生者19例，无肠化生者19例。慢性非萎缩性胃炎患者61例，平均年龄(49.84±5.84)岁；Hp阳性22例，Hp阴性39例。

二、血清PG比较

慢性萎缩性胃炎Hp阳性和阴性亚组血清PGⅠ 水平和PGR均显著低于慢性非萎缩性胃炎相应Hp亚组(t分别为4.657 6、4.042 0、2.337 1、4.923 7，P均<0.05)；而PGⅡ水平相比无明显差异(t分别为0.053 4、1.193 7，P>0.05)(表1)。

在慢性萎缩性胃炎组中，Hp阳性亚组血清PGⅠ、PGⅡ水平显著高于Hp阴性亚组(t分别为2.372 5，3.573 3，P均<0.05)，PGR显著降低(t=4.610 3，P<0.05)。在慢性非萎缩性胃炎组中，Hp阳性亚组血清PGⅠ、PGⅡ水平显著高于Hp阴性亚组(t分别为2.954 9、4.648 0，P均<0.05)，PGR显著降低(t=3.968 4，P<0.05)(表1)。

三、慢性萎缩性胃炎患者肠化生情况

表1 慢性萎缩性胃炎和慢性非萎缩性胃炎Hp亚组血清PG比较

慢性萎缩性胃炎组中，Hp阳性亚组与Hp阴性亚组进行比较，at=2.372 5，P<0.05；bt=3.573 3，P<0.05；ct=4.610 3，P<0.05；慢性非萎缩性胃炎患者中，Hp阳性亚组与Hp阴性亚组进行比较，dt=2.954 9，P<0.05；et=4.648 0，P<0.05；ft=3.968 4，P<0.05

慢性萎缩性胃炎组103例患者中，共77例(74.8%)伴有肠化生。Hp阳性亚组肠化生率显著高于Hp阴性亚组(89.2%对50.0%；χ2=36.31，P<0.05)(表2)。

四、Hp感染情况

共164例慢性萎缩性胃炎和慢性非萎缩性胃炎患者中，病理学诊断Hp感染阳性者87例，Hp阴性77例。13C-尿素呼气试验诊断Hp的总体准确率为96.3%，敏感性为96.6%，特异性为96.1%，阳性预测值为96.6%，阴性预测值为96.1%，约登指数为0.927(表3)。

表2慢性萎缩性胃炎Hp阳性亚组和Hp阴性亚组肠化生情况比较n(%)

亚组例数伴肠化生未伴肠化生Hp阳性6558(89.2)7(10.8)Hp阴性3819(50.0)19(50.0)

表313C-尿素呼气试验与病理学检查判断Hp感染情况的比较(n)

13C-尿素呼气试验病理学检查Hp阳性Hp阴性Hp阳性843Hp阴性374

讨 论

慢性萎缩性胃炎是一种常见的胃部疾病，是由多因素引发的胃黏膜慢性炎性表现，其特征为进行性胃腺体减少和肠化生，属于癌前病变，且发病率随年龄增高而逐步上升，与胃癌发生呈正相关[3]。Hp在1982年由Warren和Marshall首次分离出来，是胃部慢性疾病的主要致病菌和Ⅰ类致癌因子[4]。从Hp感染到慢性萎缩性胃炎或胃癌的发展过程中，胃黏膜细胞分泌的一些物质如PG等含量也发生了相应的变化。PG分为PGⅠ、PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺主细胞和颈黏液细胞产生，PGⅡ则主要由全胃腺和十二指肠远端Brunner腺产生。在慢性萎缩性胃炎发展过程中，胃腺体进行性减少，来源较少的PGⅠ水平降低，而PGⅡ来源较广泛，故减少不明显，引起PGR相应降低。国内外有研究[5-6]证实，PG含量异常与慢性萎缩性胃炎甚至胃癌的相关性较强。因此，血清PGⅠ和PGR降低可作为筛查萎缩性胃炎的血清学检测指标[7-8]，间接反映黏膜萎缩程度[9]，在慢性萎缩性胃炎和胃癌的早期筛查、早期诊断中有重要意义。本研究发现，慢性萎缩性胃炎Hp阳性亚组和阴性亚组血清PGⅠ和PGR显著低于慢性非萎缩性胃炎Hp阳性亚组和阴性亚组，而PGⅡ水平相比无明显差异。说明血清PG含量的相应变化(PGⅠ和PGR降低)能有效反映慢性萎缩性胃炎的胃黏膜萎缩情况。

国内外多项研究[10-11]表明，Hp可通过诱导PG基因表达、参与胃黏膜炎症反应、释放细胞因子如白三烯等刺激主细胞分泌PG，大量PG释放入胃腔，经受损的胃黏膜进入血液，从而使血清PG水平增加。本研究结果显示，慢性非萎缩性胃炎Hp阳性亚组血清PGⅠ和PGⅡ水平均明显高于Hp阴性亚组，而PGR显著降低。慢性萎缩性胃炎时相关腺体减少，但Hp阳性亚组PGⅠ、PGⅡ水平亦显著高于Hp阴性亚组。其原因可能为：①Hp促使残存的腺体分泌PG；②部分萎缩性胃炎以胃窦萎缩为主，Hp可促进尚未破坏的位于胃体、胃底的细胞分泌PG。但还需今后将慢性萎缩性胃炎按萎缩部位进一步分组进行研究来证实。不同于PGⅠ和PGⅡ水平可受较多因素的影响，PGR是一个非常稳定和有效的参数，受胃黏膜腺体数量、分泌部位等因素的影响较小，其降低既可反映胃黏膜萎缩，也可反映有无合并Hp感染。本研究发现，慢性萎缩性胃炎Hp阳性和阴性亚组PGR均显著低于慢性非萎缩性胃炎相应Hp亚组，且慢性萎缩性胃炎Hp阳性亚组PGR显著低于Hp阴性亚组。

慢性胃炎Hp感染者随着年龄增长，胃腺体进一步减少，肠化生率也随之升高。本研究发现，慢性萎缩性胃炎Hp阳性亚组的肠化生率显著高于Hp阴性亚组(χ2=36.31，P<0.05)，提示Hp感染可提高慢性萎缩性胃炎的肠化生率。

本研究中，与病理学检查相比，13C-尿素呼气试验判断Hp感染情况存在少量假阳性和假阴性(假阳性可能是胃内存在类似于Hp的海尔曼螺杆菌也分泌尿素酶所致；假阴性可能是胃内细菌较少或体检人员操作不当所致)，但其敏感性、特异性和准确性总体较高，说明13C-尿素呼气试验是一种无创、安全有效的Hp检测方法。

综上所述，13C-尿素呼气试验以及血清PG检测(特别是PGR降低)能有效反映萎缩性胃炎以及有无Hp感染，具有创伤小、经济、安全、有效的特点，特别适合因多脏器功能障碍而不能接受内镜检查的老年胃癌癌前病变的筛查，从而为早期诊断癌前病变或早期癌症并进一步干预和治疗提供了有价值的参考依据。但本研究还存在一些不足之处，如样本量较少、PG含量变化并不能精确反映萎缩性胃炎的萎缩程度等。在未来的研究中应进一步扩大样本量并完善研究方法，根据胃各部位不同的萎缩程度进行分组分层设计，为PG含量变化反映胃黏膜萎缩程度提供更有价值的数据论证；选用更精确的检查方法减少试验误差，从而进一步探索Hp、血清PG含量变化与慢性萎缩性胃炎的相关性。