胸腺肽α1联合化疗对晚期结直肠癌患者免疫功能的影响

刘 杰 徐建林

（南京中医药大学附属盐城市中医院肿瘤科，江苏 盐城 224000）

结直肠癌是世界范围内高发生率肿瘤疾病，在晚期结直肠癌的治疗中，以化疗为主的综合治疗方案已成为临床共识[1]。奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）是晚期结直肠癌化疗的主要方案，具有疗效确切及不良反应少等优点。但晚期结直肠癌患者的自身免疫能力较差，加之化疗本身对正常组织细胞具有一定杀伤性，部分患者往往难以耐受而中止化疗或生活质量降低。胸腺肽α1是一种非特异性免疫增强剂，在化疗过程中配合使用有辅助治疗作用。本研究进一步探讨了胸腺肽α1联合XELOX方案对晚期结直肠癌患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料。研究对象：我院2015年5月至2017年5月收治的62例晚期结直肠癌患者；分组：用随机数字表法分为观察组（31例）与对照组（31例）。

1.2 纳入标准：①符合结直肠癌诊断标准Ⅳ期的患者；②35岁≤年龄≤75岁；③治疗前＞1个月未接受相关治疗；④预计生存期≥3个月；⑤Karnofsky评分≥60分和（或）体力状况评分（ECOG）分级为0～2分；（6）签知情同意书。

1.3 排除标准：①对本研究用药过敏者；②合并严重肝、肾脏器功能障碍者；③合并有严重心脏病和（或）脑血管疾病者；④精神异常和（或）有严重精神疾病既往史者；⑤伴严重感染者；⑥妊娠期妇女、哺乳期妇女。

1.4 方法：对照组患者予以XELOX方案治疗，即奥沙利铂注射液静脉滴注3 h，剂量为130 mg/m2，d1；卡培他滨，1000 mg/（m2·d），分2次口服，服用2周。化疗前3天常规予以格拉司琼、维生素B1、维生素B6、还原型谷胱甘肽等予以止呕、保肝及防治外周神经炎。3周为化疗1个周期。观察组在对照组治疗的基础上，加用胸腺肽α1，1.6毫克/次，每周2次，皮下注射。

1.5 观察指标：两组治疗前及治疗4个周期后进行临床观察及评价。①免疫功能：采集空腹静脉血5 mL经肝素钠抗凝处理，常规于3000 r/min转速下离心10 min，留取血浆进行预处理。应用Beckman流式细胞仪测定CD4+Th17、CD4+CD25+Treg以及Th17/Treg细胞比例。②功能状态：根据KPS评分标准评价功能状态。③临床获益评价：以满足以下三项中的至少1项且维持≥4周判定为临床获益：a.止痛药物用量或癌痛程度降低≥50%；b.提高KPS评分超过20分；c.体质量提高≥7%。④不良反应评价：按WHO抗癌药物亚急性不良反应分级标准[3]分级评价（0～Ⅳ级）。

1.6 统计学分析：采用SPSS19.0版统计学软件分析数据，以均数±标准误差描述计量资料，比较经t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后T细胞水平比较：治疗后两组Th17细胞比例、Treg细胞比例、Th17/Treg比值都降低，而且治疗组较对照组更低（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后T细胞水平比较

表1 两组治疗前后T细胞水平比较

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05；与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别 时间 Th17(%) Treg(%) Th17/Treg治疗组(n=31) 治疗前 6.10±0.44 9.22±1.20 0.67±0.12治疗后 1.89±0.52*#4.73±0.86*#0.41±0.04*#对照组(n=31) 治疗前 6.16±0.43 9.43±1.84 0.66±0.10治疗后 3.05±0.69* 6.06±0.70* 0.51±0.07*

2.2 两组功能状态评分比较：两组治疗后KPS评分均提高，且治疗组KPS评分提高幅度更大（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组综合受益比较：治疗组综合受益24例（77.42%），对照组21例（67.74%），治疗组高于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组不良反应比较：两组的胃肠道反应、骨髓抑制及周围神经毒性比较没有差异（P＞0.05）。

表2 两组治疗前后KPS评分比较（分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 时间 KPS评分治疗组(n=31) 治疗前 66.33±4.32治疗后 82.15±12.02*#对照组(n=31) 治疗前 65.44±4.13治疗后 76.53±8.90*

3 讨 论

在结直肠癌的发生、发展及临床转归中，免疫机制占有重要地位，大部分结直肠癌患者体内存在免疫细胞失衡。CD4+T细胞可以调控机体免疫反应，是肿瘤微环境关键细胞，利用不同细胞因子诱导，可以将CD4+T细胞分化为Th1、Th2、Th17和Treg细胞等不同亚型，Th17和Treg细胞在正常机体内数量保持动态平衡[2]，而在结直肠癌患者体内发现Th17细胞过度分化，Treg细胞升高，Th17/Treg比值升高，Sfanos KS等还发现结直肠癌淋巴结转移与Th17细胞比例及Th17/Treg比值升高有一定程度相关性，认为Th17/Treg比例失衡不仅提示结直肠癌患者免疫功能紊乱，并且可能是疾病进展的预测因子之一[2]。张亚军等认为Th17、Treg细胞在结直肠癌中的表达与肿瘤微环境中的相关细胞因子水平有关[4]。

非特异性免疫增强剂在恶性肿瘤的临床辅助免疫治疗中扮演着重要的角色，临床效果明确。胸腺肽α1是常用免疫增强剂，能诱导Th细胞表达，调节淋巴组织增值反应，促进抗体产生，促进T细胞反应及NK细胞活动等，抑制某些肿瘤的生长[5]。在我们的观察中，治疗组和对照组治疗后Th17%、Treg%、Th17/Treg比值都降低，且治疗组较对照组降低幅度更大（P＜0.05）。提示胸腺肽α1联合化疗治疗晚期结直肠癌时可以进一步保护或改善患者的免疫功能，改善临床预后。

Imamoto等[6]认为，有效的肿瘤治疗并不是要求完全杀灭癌细胞，其关键应是机体的反应性，恶性肿瘤患者的临床转归更大程度反映再生存质量等临床受益指标上。本研究中治疗组患者的临床症状评分较对照组明显改善，综合受益明显高于对照组，证明胸腺肽α1辅助XELOX方案治疗晚期结直肠癌能够使患者获益更大。所以，胸腺肽α1辅助化疗可以增强机体免疫及提高临床受益。