系统性红斑狼疮合并肝损害危险因素的 Meta分析*

吴雨曦 朱帅 刘毅

(四川大学华西医院风湿免疫科，四川 成都 610041)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种炎症性自身免疫性疾病，可累及全身多系统。SLE有很多并发症，如狼疮性肝损害(LH)、狼疮肾炎、狼疮脑炎。由于肝脏具有诱导免疫耐受的作用，是免疫介导损害的靶向器官，所以肝脏在系统免疫性疾病中可受累。目前考虑引起狼疮性肝损害的因素主要有两个，一是血管炎引起免疫复合物和补体沉积，炎症细胞破坏肝脏细胞；另外一个是肝静脉和(或)下腔静脉阻塞性病变导致肝静脉、下腔静脉回流受阻形成窦后性门静脉高压，可伴下腔静脉高压，即布-加综合征[21]。

结合临床表现及辅助检查诊断狼疮性肝损害并不困难，但需要排除可能导致肝脏损害的其他因素，如药物性、酒精性、病毒性及其他结缔组织病等。狼疮性肝损害的肝脏组织病理多复杂多样，缺乏特异性。因狼疮性肝损害的发病率较低，大部分认为狼疮性肝损害并不是SLE的主要合并症，所以当患者出现肝功能异常时没有引起足够的重视，造成许多LH患者被误诊或者延迟诊断。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准 包括以下标准的文献将纳入研究：①符合1997年美国风湿病学会标准的SLE患者。②通过相关实验室指标及腹部彩超结果确定患者存在肝损害。③排除患者存在病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤、其他结缔组织病所致的肝损害。④提供临床特征和/或实验室参数发生率的数据(数字或百分比)。⑤以中文或英文发表文章。即使文献符合以上纳入标准，但存在有效数据问题、案例报告或会议摘要等仍不可用。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 数据提取使用以下搜索术语在PubMed、Medline、万方、中国知网数据库进行综合文献检索：“肝损害”或“肝损伤”或“hepatitis”和“SLE”或“systemic lupus erythematosus”或“系统性红斑狼疮”，确定了从数据库开始至2017年9月的全部发表报告。通过结合肝损害和SLE共存文章的标题和摘要，进一步做筛选。

1.2.2 数据提取 根据上述标准选择了所有符合条件的研究数据。根据第一作者、国家、样本量、临床特征和实验室特征(以病例组和对照组的数量或百分比表示)提取数据，将数据在Excel表格中录入。

1.3 统计学分析 从研究中提取原始数值数据/率，并重新计算奇数比(OR)。提取的数据用于结合森林地块的临床特征和实验室特征研究。使用ORs、95%置信区间(CI)、标准化均数差(STD Mean Difference，SMD)和P值来评估SLE患者的危险因素和狼疮性肝损害之间的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 4个数据库发现相关文献共232篇；剔除重复发表后获得201篇。阅读题目和摘要，剔除明显与主题无关的文献后获得67篇，进一步阅读全文，排除其中不符合纳入标准的55篇文献，最终共有11篇[2，8-9，15-22]文献符合本次Meta分析纳入标准，共有2977名研究对象。

2.2 纳入文献的基本情况 通过纳入标准及排除标准，对文献进行审核，共得到11篇有效文献，均为在临床工作中SLE患者有无肝损害之间的病例对照。因英文文献几乎均为将SLE患者发生肝损害分为药物性、病毒性、酒精性、合并其他结缔组织性疾病、狼疮性肝损害等几大类进行综合比较，没有单纯将狼疮性肝损害及无肝损害的SLE患者进行比较，故所选取的研究为中国SLE患者发生肝损害的研究。纳入研究的基本信息，见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 SLE患者合并肝损害的相关因素分析 我们研究了上述文献中所涉及的基础数据、临床特征和实验室特征的相关因素。每项研究都有其独特的危险因素和一些共同因素。研究中的8个重叠因素包括在本次meta分析中，见图1、图2、图3。

图1 SLE患者神经系统受累与LH相关变化森林图Figure 1 The forest plot of the nervous system involvement the of SLE patients

其中5项研究调查了患者血清中的补体C3水平与LH之间的关联，合并的OR值为1.69(95%CI=1.25～2.27，p=0.001)。有4篇研究提到患者的年龄与LH之间的关联，OR=0.65 (1.84, 0.55) ，而关于神经系统受累与狼疮性肝损害的关系(见图1)，有6篇研究提到，其OR=2.79 (95%CI=2.00～3.90,P<0.05)，SLE的患病率中，女性明显高于男性，而有6篇文章提到了性别差异是否为狼疮性肝炎的相关因素，其OR值为0.72 (95%CI=0.49～1.05,P>0.05)；关于血清中的IgG水平(见图2)，OR值为1.70 (95%CI=1.17～2.47，p=0.005) ；关于适用于SLE患者的SLEDAI评分方面(见图3)，SMD=0.333(95%CI=1.57～3.14，P<0.05)；提到抗ds-DNA抗体水平的六篇研究中，所显示的数值则是OR=0.99 (95%CI=0.75～1.31，P>0.05)。

图2 SLE患者血清中的IgG水平相关变化森林图Figure 2 The forest plot of the IgG in serum of SLE patients

图3 SLE患者SLEDAI评分相关变化森林图Figure 3 The forest plot of SLEDAI Scores of SLE patients

3 讨论

系统性红斑狼疮患者中约25%～50%可能出现肝功能异常[4]，23%的患者会出现肝脾肿大[14]，国内报道 SLE直接引起的肝损害的相关比例为6.1%～28.7%[15-16]。狼疮性肝损害的患者大部分不会出现典型的临床症状或体征，仅小部分可出现肝脾肿大、腹痛腹胀、皮肤瘙痒、黄疸、腹水等。通常情况下，LH患者的血清ALT、AST和ALP的升高不会超过正常值上限的4倍，其肝脏组织学病理改变也较为多变，如：肝细胞混浊肿胀、水样变性、门静脉炎症细胞浸润、脂肪变性、结节性肝硬化等等。

通过对上述的因素进行荟萃分析可知，由于血清中抗C3抗体水平下降、IgG球蛋白水平升高、狼疮活动及出现神经系统受累是狼疮肝炎发生的危险因素。提示SLE处于疾病活动期更容易发生狼疮肝炎，而狼疮肝炎可能是SLE处于活动期的指标之一。综合分析文献中的结果发现狼疮性肝损害患者的活动评分是高于无肝损害患者的。同理，血清中抗C3抗体水平下降、IgG球蛋白水平升高及神经系统受累时，大多都发生在SLE患者疾病较为活动时，在此时我们应该对于是否会发生肝损害提高警惕。因为不同原因所导致的肝损害，在治疗及预后方面存在明显的差异，故在患者出现肝损害时我们应尽早评估患者出现肝损害的原因。

合并有肝损害的SLE患者中大概有25%是因药物性引起，通常不具有特异性的临床表现和组织学改变，故在鉴别药物性肝损害、狼疮性肝炎时有重要的意义。发现药物性肝损害患者有明显的用药史，且在停药或者换药后患者肝损害情况明显好转甚至可治愈，而狼疮性肝炎患者常无明显诱因出现肝功能异常，同时处于疾病的活动期、血清IgG升高明显、抗C3抗体水平低下、神经系统受累时，应该考虑狼疮性肝损害的可能性大。另外，SLE患者中约0.8%～14%合并有病毒性肝炎[11-12]，在鉴别狼疮性肝炎和病毒性肝炎时应注意，避免出现延迟诊断进而延迟使用抗病毒药物的情况。需要进行鉴别的疾病还包括有酒精性肝损害、脂肪肝、自身免疫性肝炎等。

由于本次meta分析中所包含的研究数量有限，所含研究数量均来自中国SLE患者，故需考虑：①异质性、符合因素和出版偏倚可能扭曲并影响了分析结果。尽管我们执行了Egger的回归测试，但已经产生的负面结果的研究可能尚未发表或者被遗漏。②研究的数量太少，无法决定因素与SLE患者发生肝损害的明确关联。③狼疮性肝损害的诊断无法通过穿刺活检而取得特征性的病理诊断，故在排除因其他因素引起的肝损害时只能通过实验室指标和影像学结果，并不能保证十分肯定的准确性。

4 结论

本研究所涉及到的相关因素显示，血清中抗C3抗体水平下降、IgG球蛋白水平升高、狼疮活动及出现神经系统受累是狼疮性肝炎发生的危险因素。在临床工作中做到提高相关意识，重视SLE患者出现肝损害时的原因分析，尽早行相关鉴别诊断，早期诊治，防止出现肝硬化等严重的后果。我们在临床工作中应进行进一步观察及总结，找到其他可能存在的保护或危险因素。