青年女性子宫内膜间质肉瘤：由一例特殊病例到21例病例的回顾性分析

周莹，邓姗

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

子宫内膜间质肉瘤(ESS)是一种罕见的子宫恶性肿瘤，大概仅占所有子宫恶性肿瘤的0.2%，子宫肉瘤的7%～15%[1-3]。ESS多数发生在围绝经期女性，而很少发生在40岁前，青年更为罕见，手术治疗是最主要的治疗方法，标准的方案是手术切除全子宫和双侧附件[4-5]。本文由一例“青春期功血”经历5年药物治疗效果欠佳，最终诊断为高级别ESS的特殊病例，引发临床警示，进而回顾性分析相似年龄ESS患者的病历资料，旨在探讨此类罕见但危害程度重的疾病，是否存在较特异的临床特征，有助于早期识别和诊断。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析1994年4月至2017年4月北京协和医院收治的ESS患者293例，确诊年龄15～81岁，其中年龄小于25岁的患者21例。收集分析这21例患者的临床资料，包括患者年龄、生育史、术前影像学等基本信息、确诊方法、手术病理类型、手术及辅助治疗方法及随诊结局。

二、统计方法

结 果

一、特殊病例诊疗回顾

19岁，未婚否认性生活。13岁初潮起即月经极不规律，多次阴道大量流血，继发重度贫血，此次仍因异常子宫出血并发现宫腔占位1年余收入我院。患者入院前考虑青春期功能失调性子宫出血间断行内分泌治疗近5年，口服避孕药止血调经的剂量逐渐增加，而始终效果欠满意。血液科会诊除外凝血系统异常。撤退性出血第3天性激素六项：FSH 1.84 U/L、LH 0.94 U/L、E2218.3 pmol/L、T 0.94 nmol/L、P 0.73 nmol/L、PRL 626.04 mU/L。多次B超检查提示宫腔内混合回声，血块可能。第一次宫腔镜+负压吸宫术，术中见少许暗红色、略污秽纤维束和内膜夹杂的组织，病理提示(宫腔)月经期子宫内膜。此后仍有阴道异常出血，内分泌治疗无效，外院两次诊刮术，病理均无阳性发现。复查超声仍提示宫内可见强回声团。予抑那通3.75 mg皮下注射后仍出血，遂行子宫动脉栓塞术，术中见子宫区异常多血供染色，伴轻微动静脉瘘表现(图1)。栓塞术后血止3周后再次阴道大量流血。第二次宫腔镜+负压吸宫术中吸出大量污秽的实质块状组织，电切宫腔右后壁内突的黏膜下肌瘤样结节。术后病理提示恶性肿瘤，肿瘤类型存在争议。MRI、PET-CT提示病变局限子宫，未见远处转移。与患者及家长充分沟通后，行全子宫+双侧输卵管切除。术中探查见子宫肌层病灶深达右宫角浆膜(图2)。术后病理示：高级别ESS(广泛出血、变性和坏死，未见正常内膜及其下肌层)，肿瘤浸润局部血管和肌壁深达浆膜下肌层(<1 mm)；双侧卵巢表面浆液性囊腺纤维瘤(<1 cm)；CD10(+)、Cyclin D1(+)、Ki-67(index 40%)、ER(部分弱阳)、PR(+)。术后诊断：高级别ESS IB期。术后予PE(顺铂+表柔比星)化疗。目前门诊随诊1年，未见复发。

图1 子宫动脉栓塞术中所见

图2 术中手术标本

二、青年患者病历资料的回顾性分析

1.患者一般资料：1994年4月至2017年4月总共293例ESS患者在我院接受治疗，确诊年龄15～81岁，平均年龄(43.5±12.2)岁，中位年龄43岁，年龄分布见图3。25岁以下的青年患者21例，占7.5%。这些年轻的患者中16例否认性生活史，仅2例完成生育。

图3 子宫内膜间质肉瘤的年龄分布

2.患者临床表现：21例确诊病例中，最常见的临床表现为异常子宫出血(AUB，18/21例)，其中14例表现为导致贫血的月经量过多、经期延长以及阴道不规则大量出血，4例表现为阴道的点滴出血(表1)；3例无AUB病例，分别因包块或腹痛而就诊(表2)。

19例(90.5%，19/21)患者在初次检查时即发现影像学的占位性表现，其中以疑似粘膜下肌瘤的宫腔占位(9/19例)、宫颈肿物(5/19例)、子宫肌瘤(4/19)居多；仅两例无影像学线索，一例为1977年的病例，因失血性休克行全子宫切除术后确诊，另一例表现为产后10个月阴道淋漓出血行宫腔镜手术确诊。

绝大多数患者从出现症状到手术确诊的病程时间不超过1年，中位时间为3个月(1周～5年)；仅4例确诊时间超过一年，其中最长的一例是本文报道的特殊病例。

以宫颈肿物为表现的患者中，除1例为低度恶性ESS(LGESS)外，其他4例均为高度恶性ESS(HGESS)或恶性程度更高的未分化子宫肉瘤(UUS)；以宫腔占位为表现的患者中，4例为LGESS，3例HGESS。

5例患者手术前曾接受过内分泌治疗，患者平均年龄(17.8±2.2)岁(15～20岁)，显著低于未曾激素治疗患者的平均年龄(21.7±2.9)岁(16～25岁，P<0.05)。除1例考虑子宫肌腺症接受GnRH-a治疗外，其余4例曾接受雌激素、口服避孕药等治疗，均疗效不佳进而接受手术治疗。接受激素治疗患者的确诊时间为(24.9±11.1)个月，长于未曾激素治疗患者的确诊时间(4.5±1.2)个月，但无统计学差异(P>0.05)。

3.治疗与转归：21例患者的治疗和转归情况详见表3。其中，LGESS 12例、HGESS 7例、UUS 1例、病理未分类1例。

病理未分类的1例于1982～2011年在我院连续治疗，先后出现盆腹腔、肺脏、乳腺、阴道和直肠转移，多次手术、化疗和孕激素治疗后失访。

表1 伴有AUB的患者临床情况

注：a术前曾接受内分泌治疗；b本文中的特殊病例；表中缩略词：CMR(cervical mass resection)：宫颈肿物切除；Hys(hysteroscopy)：宫腔镜；TAM(transabdominal myomectomy)：开腹子宫肌瘤剔除；LM(laparoscopic myomectomy)：腹腔镜子宫肌瘤剔除；TAH(total abdominal hysterectomy)：开腹全子宫切除；LSO(left salping-oophenrectomy)：左附件切除

表2 不伴AUB的患者临床情况

UUS一例切除宫颈肿物后辅助化疗，随诊4.5年至今无复发。

7例HGESS中，3例初期即行根治性手术，其中1例进展失访，2例完全缓解(CR)随诊中；4例行保留双侧卵巢(含1例保留子宫)的手术，2例CR随诊中，2例短期内复发且预后不良。

12例LGESS中，2例行根治性手术治疗和辅助治疗后，均已达到5年以上CR；其余10例行保留卵巢或子宫的手术，仅1例随诊5年无复发，余9例均有复发，但无1例死亡；其中6例复发患者最终行根治性手术后得以缓解；1例患者在子宫局部病灶复发再次切除后自然受孕，孕38周足月阴道分娩。

21例患者除2例HGESS疾病进展迅速失访外，其余19例长期随诊。其中无复发的8例随访时间(51.8±26.9)个月(12～88月)；11例复发患者的平均复发时间(31.2±31.2)个月(5～91月)，其中9例LGESS的平均初次复发时间(32.3±33.2)个月(5～91月)，1例HGESS 5个月后复发，1例未分类ESS的首次复发是在保留一侧卵巢术后的第4年。比较有/无复发两组患者的肿瘤类型、初次手术方式、是否接受辅助治疗的情况，结果显示LGESS、保留卵巢的患者复发率显著增加(P<0.05)，而是否接受辅助治疗对复发率无显著影响(P>0.05)(表4)。

表3 患者的治疗和转归

注：*预后不佳病例；表中缩略词：R(Radical)根治性手术，切除全子宫双附件；FS(Fertility sparing)保留生育力手术，保留子宫和卵巢；OC(Ovary conservation)保留卵巢手术，至少保留一侧卵巢；SD(stabilization of disease)：病情稳定

表4 复发的影响因素分析

8例接受保留生育功能手术的患者中(LGESS 6例、HGESS 1例、UUS 1例)，5例(62.5%)在术后5～22个月复发，仅1例(12.5%)LGESS妊娠并足月阴道分娩。保留生育功能手术者与不保留子宫而单纯保留卵巢者复发率比较无统计学差异[62.5%(5/8)vs.85.7%(6/7)，P>0.05]。

讨 论

一、ESS病理诊断的历史变迁

ESS是来源于子宫内膜间质的恶性肿瘤，发病率较低，约占全部子宫恶性肿瘤的 0.2%～1%，占子宫肉瘤的10%～15%，是第二常见的子宫肉瘤[1-2，4，6]。其诊断标准在过去的40年中经历了多次修订。ESS分类首先由Norris和Taylor于1966年提出[1]。最初是根据核分裂像和细胞异型性将ESS分为LGESS和HGESS。随后研究提示，核分裂像与预后无明显相关性，2003年WHO分类中取消了HGESS分类，将ESS分为LGESS和未分化内膜间质肉瘤(undifferentiated endometrial sarcoma，UES)。近几年越来越多的研究发现，UES范围太广，故2014年WHO根据ESS的临床病理特征结合最新的分子遗传研究结果将ESS分为四类：(1)子宫内膜间质结节(endometrial stromal nodule，ESN)；(2)LGESS；(3)HGESS；(4)UUS[4]。

二、青年女性ESS的临床特点

ESS多发于绝经前后妇女，平均发病年龄43.8～46.9岁，其中LGESS的平均发病年龄42岁，HGESS较晚平均为50岁[7]。我院23年间收治的293例患者发病年龄15～81岁，平均年龄(43.5±12.2)岁，中位年龄43岁。

青年女性ESS发病十分罕见，我院25岁以下的ESS患者仅占全部患者的7.5%，最小年龄15岁，20岁以下患者7例。ESS的临床症状不具有特异性[8]，85.7%(18/21)表现为AUB，其中绝大多数(14/18)表现为月经量过多、经期延长以及阴道不规则大量出血而导致贫血。其影像学特点虽然同样不具有特异性，但90%(19/21)的患者术前超声或MRI影像学可发现占位性异常。鉴于临床表现和影像学均不特异，故术前诊断符合率低，本文21例患者的术前诊断包括子宫肌瘤、宫腔占位、宫颈占位、子宫腺肌症及AUB等多种，均由手术病理方得确诊。12例LGESS患者中仅1例(8.3%)表现为宫颈肿物，其余均表现为粘膜下肌瘤、宫体肌瘤，通过宫腔镜或经腹的子宫病灶切除手术确诊；而HGESS和UUS 患者中近半数表现为宫颈肿物。这种病变部位的倾向性还需要大样本量的研究进一步证实。

由于青春期女性下丘脑-垂体-卵巢轴尚未成熟，是排卵障碍性AUB(AUB-O)的高发年龄；另一方面该年龄段患者多数无性生活或生育史，在缺乏特异性器质性病变的情况下，容易按照功能性病变采取内分泌治疗而延误诊断。5例患者在术前曾接受内分泌治疗，与其他未接受内分泌治疗的患者相比，年龄更小，从症状出现至确诊所需时间更长，而重要的是各种药物治疗效果均欠佳。鉴于大多数ESS患者具有占位性病变，即便对于年轻患者，也应本着先排除器质性病变的原则，及时获取病理诊断证据；而对于无占位性病变，疑似AUB-O患者，如果药物治疗效果不佳，也是提示器质性病变的重要警示线索，强调进一步影像学检查，必要时宫腔镜检查。盆腔核磁共振检查对于子宫病变的分辨率优于超声，在诊断困难的AUB患者中值得推广采用。

三、青年女性ESS患者的治疗

目前的ESS治疗原则是以手术为主，辅以化疗、放疗和内分泌治疗(如激素、芳香化酶抑制剂等)的综合个体化策略[4]。由于ESS是激素依赖性肿瘤，推荐行全子宫、双附件切除，但能否选择性保留卵巢及保留生育功能一直是争论的热点。对于青年女性，绝大多数未完成生育，保留卵巢功能和生育功能的需求更为强烈。

1.青年女性ESS患者生育功能的保留：由于ESS本身为罕见病，青年患者更为少见，所以保留生育功能的治疗研究十分有限，且多数是针对恶性程度相对较低的LGESS，对于HGESS患者保留生育功能的研究更少有，多数都是个案报告。现有的研究指出，与其他类型的子宫肉瘤相比，LGESS的生物学行为具有惰性，预后良好。Ⅰ～Ⅱ期患者具有高达90%的5年生存率，晚期病例的5年生存率也达50%，且I期患者10年生存率也高达89%。所以，一些研究尝试保留年轻ESS患者的生育功能。Choi等[9]总结了12例16～36岁的ESS患者尝试保留生育功能的研究结果，患者接受了开腹肌瘤剔除、宫颈肌瘤或息肉切除以及宫腔镜病灶切除手术以保留生育功能。术后5人次妊娠，4例(2例HGESS、2例LGESS)于孕32～39周活产分娩；3例(2例LGESS、1例HGESS)于术后16～66个月复发，其中1例LGESS患者术后120个月死亡，其余2例随诊24～32个月带瘤生存。另一项研究总结了接受保留生育功能手术的40例LGESS患者的临床资料，术后21例妊娠(52.5%)、18例活产分娩(45%)，半数(19/40)复发；但是妊娠并不增加疾病的复发，也不影响预后[10]。由此可见，对于ESS患者，特别是早期LGESS患者，单纯病灶切除的保留生育功能手术后，可以使近半数的患者成功妊娠，而即便是早期病例，也有较高复发率，但是不影响生存率[11]。然而，本研究随访的8例接受保留生育功能手术的患者中仅1例LGESS患者在二次复发术后得以妊娠并足月阴道分娩，总体妊娠率较低，可能是与本研究涉及的患者年龄过小(5例小于20岁)近期无生育计划有关。另外本研究发现保留生育手术(保留子宫卵巢)与不保留子宫而单纯保留卵巢的患者复发率分别为62.5%(5/8)和85.7%(6/7)，无统计学差异(P>0.05)，似乎保留子宫并不进一步增加复发率。

ESS的激素依赖性与保留卵巢密切相关，与根治性手术患者相比，保留卵巢(含子宫)显著增加复发率，而复发的病例通常在补充切除卵巢后病情就趋于稳定。保留生育功能的手术方式对于年轻的有生育要求的患者固然可行，但应提早告知患者及家属面临复发并接受多重手术和治疗的可能性，并结合复发的部位和时间间隔综合考虑治疗策略，短期内(半年内)、广泛复发的患者似乎还是应该尽早行切除卵巢的根治性手术。即便可以尝试保留生育功能者，局部病灶应切净，且试孕时间不宜过长。对于短期内没有生育计划的患者，可以尝试放置宫内左炔诺孕酮缓释系统(曼月乐)进行辅助维持治疗。

2.青年女性ESS患者卵巢功能的保留：目前对于青年患者保留卵巢同样存在争议。由于ESS的激素依赖性，肿瘤可高表达雌激素和孕激素受体，“2016 NCCN子宫肿瘤临床实践指南”不建议ESS患者保留卵巢。与生育功能保留类似，这种研究也十分有限。Berchuck等[12]针对LGESS的研究指出保留卵巢与否的复发率分别为100%(6/6)和43%(6/13)；另一项研究得出了相同的结论，指出不保留卵巢的复发率为20.5%，远低于保留卵巢的复发率(100%)[13]，所以建议将附件切除作为治疗方案[12-13]。本院前期发表的对于ESS的研究特别指出，对于LGESS患者，由于其肿瘤通常高表达雌、孕激素受体，所以切除卵巢更为重要和必要，卵巢去留影响无瘤生存期，但是不影响预后[14]。本组低龄病例中，同样发现保留至少一侧卵巢的15例患者中11例复发，复发率78.6%，根治性手术切净的患者无一复发，具有统计学差异(P=0.018)。9例复发的LGESS患者中，5例继续保留卵巢者中3例(60%)后期多次复发，其中1例患者出现肺、腰大肌、盆腔等多处转移，无手术机会，化疗及内分泌治疗后获得缓解，停药半年后原部位再次复发，目前继续原方案内分泌治疗，疾病稳定；另2例LGESS患者初次复发局限在子宫或盆腔，仍尝试保留生育的手术，短期内即出现子宫外的2次复发，随即接受了切除卵巢的根治性手术，最终获得了疾病的完全缓解；而另4例初次复发后即接受了切除卵巢的根治性手术的LGESS患者，即便出现子宫外盆腔转移甚至肺转移，随诊至今获得了疾病的完全缓解，无一再次复发。尽管本研究的小样本显示的结果无统计学意义，但已显示明显的警示：保留卵巢增加复发的风险，而切除卵巢有利于疾病缓解。

三、青年女性ESS患者预后

21例患者除2例HGESS患者疾病进展迅速失访外，其余19例长期随诊。8例平均随访52个月无复发，11例复发患者的复发平均时间31个月，复发率57.9%，仅1例HGESS患者在术后31个月死亡。12例LGESS患者的复发率高达75%(9/12)，高于HGESS(16.7%)，可能是由于LGESS患者在初次治疗时，更多地(10/12)选择了保留卵巢的保守性手术，而HGESS患者则考虑到疾病的恶性程度高，40%的患者切除卵巢行根治性手术。LGESS不仅复发率高，同时具有晚期复发特点，平均复发间隔约4～5年，也有十几甚至二十年后出现复发者[11，15]。本研究中9例LGESS患者的平均复发时间32个月，最长术后91个月复发。同时，LGESS最常见的转移是子宫局部和盆腔临近器官，其次可出现肺、腹腔等远处转移。但即便出现远处转移，经过根治性手术、内分泌治疗、放疗等综合治疗后仍可获得满意的疗效，预后良好，可以长期存活。最终9例复发LGESS患者无一例死亡，7例完全缓解，2例病情稳定。而相应的HGESS则不同，7例HGESS患者中，一例在术后5个月即出现复发，虽经根治性手术及化疗，疾病仍无法控制而最终死亡；2例尽管行根治性手术及化疗疾病仍然进展，随后失访；仅57.1%患者完全缓解，整体预后欠佳。

总之，青年女性发生ESS的情况临床罕见，AUB为其突出表现，但绝大多数都有占位性病变，且对内分泌药物治疗反应不佳；影像学评估缺乏特异性；即便对于没有性生活的年轻患者也应积极进行手术病理评估，以求早期诊断，规范治疗。ESS可尝试保留生育功能的治疗，具有复发率高且复发部位不限于子宫局部等特点，但生存预后尚可，需要长期随诊；保留卵巢明确增加复发风险，复发后切除卵巢则明显有利于疾病缓解。