老年结核病发病危险因素及主动筛查策略的效果研究进展

秦楠 成君 王伟炳

结核病是严重威胁人类健康的传染性疾病之一，中国结核病患者例数仅次于印度和印度尼西亚，居全球第三位[1]。随着我国社会老龄化程度的加剧，加之老年结核病患者免疫功能减退、病情隐匿、并发症多，老年结核病发病率呈上升趋势。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，≥65岁的结核病患者占8%，其中老年涂阳患者例数占涂阳患者总例数的28.6%，是全人群涂阳患病率的3.6倍[2]。我国老年结核病疫情严峻，老年结核病的防治工作必须得到更多重视。积极预防、早期诊断、合理治疗成为我国结核病控制过程中必不可少的重要环节。笔者对影响老年人群患结核病的危险因素进行总结，有助于探索防控策略及措施，旨在为全国范围内开展老年人结核病研究和制定政策措施提供借鉴和依据。

影响老年结核病发病的危险因素

人体感染结核分枝杆菌后，多数由于自身抵抗力强等原因，结核分枝杆菌长期处于休眠状态，并无临床表现。老年人群由于胸腺退化、T淋巴细胞增殖及活性减弱，导致由T淋巴细胞介导的细胞免疫功能衰退[3]，成为结核病的易感人群。此外，患糖尿病、吸烟、男性、既往有结核病病史及结核病患者密切接触史也是老年人罹患结核病的危险因素。

一﹑糖尿病

Kuo等[4]研究显示，在年龄≥65岁的老年男性人群中，患有2型糖尿病的患者肺结核的发病率明显高于非糖尿病患者(RR=1.23；95%CI：1.03～1.48)。朱红和王建华[5]开展的病例对照研究发现，糖尿病病情的严重程度与老年人群结核病患病风险呈正相关(OR=1.520；95%CI：1.018～2.270)。Leung等[6]研究发现，血糖控制水平较差[糖化血红蛋白(HbA1c)控制较差]可明显增加患结核病的风险。动物实验证实了可能的机制，即感染结核分枝杆菌同时患有糖尿病的小鼠体内，辅助性T淋巴细胞1(Th1)型细胞因子明显增加，同时对适应性的免疫应答存在初始延迟，包括γ-干扰素(IFN-γ)参与的细胞免疫应答，细菌从肺组织到淋巴的传播等[7]。患者血糖较高时，HbA1c水平也相应增加，容易引起低氧血症的发生，从而引发静脉系统CO2分压升高，更有利于结核分枝杆菌的生长[8]。

二、吸烟

Velayutham等[9]对老年结核病患者与较年轻的结核病患者的比较研究中发现，吸烟是增加老年人群患结核病的危险因素之一(P<0.001；OR=1.41；95%CI：1.22～1.64)。在Arora和Bedi[10]的研究中也有相似的结论。吸烟增加老年结核病患病风险的可能机制包括，烟草的长期吸入改变了呼吸道黏膜纤毛对吸入物质的清除功能[11-12]，进而促进了细菌对呼吸道上皮细胞的黏附；增加了肺泡的通透性，对体液和细胞免疫有一定的抑制作用。

三、性别

Oshi等[13]研究发现，老年结核病患者中存在明显的性别差异，其中男性患者较多，男女构成比分别为64.2%和35.8%(P=0.043)。老年男性患有结核病的比例较高，可能是由于女性体内一些生化作用降低了结核分枝杆菌感染的风险；在获得卫生服务的同时，女性有较低的社会经济障碍；男性在社会上接触面较广，暴露于结核分枝杆菌感染的可能性更高[14-15]。老年人群作为结核病的易感人群，尤其是患有糖尿病、恶性肿瘤等导致免疫功能受损的患者，在日常生活中应提高自我保护意识，尽可能降低患结核病的风险。

四、结核病既往史

Chan-Yeung等[16]在对老年人患结核病的多因素logistic回归分析中发现，结核病的既往史是影响老年人患结核病的危险因素(P<0.001；OR=1.66；95%CI：1.30～2.12)。祖丽娅·沙塔尔[17]在对乌鲁木齐市老年人肺结核影响因素的病例对照研究中发现，结核病病史是影响老年人患结核病的危险因素之一(P<0.001；OR=84.483；95%CI：37.183～191.951)。胡嘉等[18]研究也有相似的结论。因此，对既往有结核病病史的老年人应当给予更多的关注，对其采取健康宣传教育，加强公共卫生服务措施，降低复发率。

五、结核病密切接触史

肺结核患者的密切接触者是肺结核的高危人群，老年人由于自身免疫力降低，长期接触肺结核患者容易导致结核病的发生。谢欣等[19]对上海市菌阳肺结核患者密切接触者的调查研究显示，60岁及以上的老年人群作为肺结核患者的密切接触者，发生潜伏感染的风险是60岁以下患者的3.9倍。Noertjojo等[20]对香港地区肺结核患者密切接触者的调查结果显示，60岁以上老年人群是各年龄组中结核病检出率最高人群，检出率为3347/10万(95%CI：1456/10万～6489/10万)。Behr等[21]研究显示，密切接触者作为肺结核的易感人群，可能是由于近期传播所致。因此，做好结核病患者密切接触者的健康教育和主动筛查是控制结核病的重要措施。

老年结核病的主动筛查策略及效果

老年人群为结核病患者中的重点人群，但该人群往往对结核病的认知存在局限，且可能行动不便，同时在该人群中结核病症状较为隐匿，常造成结核病漏诊、误诊，延误最佳治疗时间，加重病情。目前，我国肺结核患者的主要发现方式为因症就诊、转诊和追踪、因症推荐等被动方式[22]。因此，在老年人群中积极推进主动筛查方式，可以弥补传统被动发现方式的不足，提高肺结核患者的检出率。老年人群进行肺结核主动筛查的方式主要包括，通过填写问卷进行症状筛查，胸部X线摄片检查、痰涂片检查及GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)分子诊断技术等。

主动筛查通常在第一周就可检测出结核病患者，而被动筛查需要时间较长，从患者出现症状去医院就诊到获得诊断结果大约需要7周时间[23]。表1显示，在老年人群中，采用症状筛查与胸部X线摄影检查与痰涂片检查相结合的主动筛查策略，其检出率要高于单独使用胸部X线摄影摄片检查进行主动筛查的检出率。而Bjerregaard-Andersen等[24]对老年人群的研究发现，将症状筛查与胸部X线摄影检查及痰涂片检查三者相结合进行主动筛查，获得了较低的检出率(701/10万)，可能是由于该地区老年人群自我保护意识较强，结核病患病率较低的原因所致。目前，国内外对老年结核病的主动发现策略可以归纳为以下几种。

一、胸部X线摄影检查

胸部X线摄影是一种广泛被采用的主动筛查技术，常应用于肺结核的早期诊断[25-28]。2006年，van’t Hoog等[25]在对肯尼亚地区老年居民进行主动筛查，发现胸部X线摄影检查具有较高的敏感度和特异度，分别为94%(95%CI：88%～98%)和73%(95%CI：68%～77%)。2009年，彭红等[26]对江苏省农村地区老年人口进行主动筛查的研究表明，以临床确诊的涂阳肺结核为标准，109例涂阳患者中有101例胸部X线摄影发现异常，胸部X线摄影检查的敏感度高达92.7%。而仅通过症状筛查发现结核病患者的敏感度较胸部X线摄影检查低，为90%(95%CI：84%～95%)。Ohmori等[28]采用胸部X线摄影方法对日本老年人进行主动筛查，主动筛查检出率(2080/10万)明显高于被动发现登记率(1230/10万)。“十二五”期间，我国在江苏、上海、河南等地进行了大规模的人群结核病主动筛查，采用胸部X线摄影筛查策略，结果显示胸部X线摄影的主动筛查方法对于结核病患者早期发现和规范治疗具有重要意义，是被动发现方式的有效补充。

表1 主动筛查与被动筛查对老年人群结核病的检出效果

注ACF：主动筛查； PCF：被动发现； NA：文献中未说明

二、问卷调查+胸部X线摄影+痰涂片检查

对老年人群先进行问卷调查和胸部X线摄影检查，对有临床表现和(或)胸部X线摄影检查发现异常者进行痰涂片检查的主动筛查方法的相关研究也一直在进行中[24, 29-34]。2012年，张灿有等[29]通过对50万全人群中66 500 名老年人采用该策略进行主动筛查，共检出713例肺结核患者，检出率为1072/10万。2010年，王芸等[31]对云南地区老年人群采用上述主动筛查策略，检出率为2300/10万。张琳等[32]通过对西安市灞桥区65岁以上老年人进行结核病主动筛查，发现老年人中肺结核检出率为1320/10万。陈伟等[33]通过对我国东、中、西部3个县(区)65岁以上老年人采用上述策略进行主动筛查，检出率为1073/10万。Bjerregaard-Andersen等[24]对几内亚老年人群进行肺结核主动筛查，采用先进行问卷调查的方式，对可疑症状者进行胸部X线摄影检查和痰涂片检查，检出率为701/10万。

由于问卷信息收集者可能对肺结核症状的理解存在偏差、问卷实施质量不同，以及现场质控等因素，造成信息部分缺失或不准确，可能导致受访者对问卷信息填写的结果出现偏差。同时，老年患者自身对病情认识存在局限，加之部分肺结核患者无明显临床表现。因此，对问卷信息的填写存在一定的信息偏倚。成君等[34]对结核病不同主动发现策略的研究显示，仅采用问卷调查的方法，结核病患者发现率为39.1%～47.8%，若同时采用问卷调查与胸部X线摄影检查的筛查方式，可使涂阳、菌阳和活动性肺结核患者发现率分别提高至78.3%、85.7%和93.4%。因此，结合症状筛查与X线摄影检查同时进行主动发现，对有临床表现和(或)胸部X线摄影检查结果异常者进行痰涂片检查的筛查方式，老年肺结核患者的检出率要高于先采用症状筛查，再对可疑症状者进行胸部X线摄影检查和痰涂片检查的筛查方式。

三、问卷调查+胸部X线摄影检查+痰涂片检查+痰培养+Xpert检查

对老年人群进行肺结核主动筛查，采用先进行问卷调查，然后对所有老年人群进行胸部X线摄影检查，对胸片结果异常者进行痰涂片检查，疑似肺结核患者进行痰培养及Xpert检查的主动筛查方法的相关研究也取得了一些进展。2015年，瞿媛等[35]对云南省红塔区老年人群进行肺结核主动筛查，通过此种筛查方式，发现主动筛查与被动发现方式对结核病患者的发现率差异存在统计学意义，主动筛查方式的检出率远高于被动发现方式(分别为82/10万和18/10万；P<0.001)。Xpert分子诊断方法，采用半巢式实时荧光定量PCR技术，具有快速、准确，敏感度和特异度较高等特点，在肺结核的主动筛查中具有重要的临床价值，但目前的价格尚比较昂贵。

老年人群主动筛查的成本-效益

在老年人群中开展主动筛查策略，需要根据相应的评价准则选择最优策略。最优策略包括最大效果策略和最优效率策略。最大效果策略是指以检出率为评价准则，检出率最高的策略为最大效果策略，表示采用此方法可以主动筛查出更多的结核病患者。最优效率策略是指以增加的成本-效益比作为评价准则，表示每多发现一例结核病患者所花费的成本，比值最小的策略为最优策略，表示该主动筛查策略所增加的单位效益的成本最小。

ICER：增加的成本-效益比图1 不同国家或地区主动筛查策略成本-效益分析

图1显示了基于不同地区主动发现的研究报告的结果。Mupere等[36]对乌干达地区老年人群采用先进行症状筛查，将咳嗽、咳痰超过2周的可疑症状者送往当地医疗机构进行胸部X线摄影检查和痰涂片检查的主动筛查策略，增加的成本-效益比(increased cost-effectiveness ratio, ICER)为84.83美元/质量调整生命年(quality-adjusted life year, QALY)，表示每挽回一个QALY所花费的费用为84.83美元。Yadav等[37]对家庭密切接触者进行主动筛查，采用症状筛查与胸部X线摄影检查相结合的方式，对有临床表现或胸部X线摄影结果异常者进行Xpert检查，ICER为330美元/伤残调整生命年(disability adjusted of life，DALY)，表示每挽回一个DALY所花费的费用为330美元。Zwerling等[38]在马拉维农村地区老年人群中进行结核病主动筛查，先进行症状筛查，对有临床表现者进行Xpert检查，所获得的ICER为564美元/DALY，即每挽回一个DALY 所花费的费用为564美元。Dasgupta等[39]对密切接触者进行主动筛查，即直接进行胸部X线摄影检查的主动筛查模式，每检出一例肺结核患者所节省的治疗费用为815美元。

成本-效益较好的主动筛查策略包括对老年人群先进行问卷筛查，对症状可疑者进行痰涂片检查和胸部X线摄影检查[40-41]。Xpert检查相对其他筛查方法具有较高的敏感度[42]，但在主动筛查时采用该检测方法，花费的成本较高，增加的成本-效益比较高，在经济不发达的地区不适用。因此，对老年人群采用先进行症状筛查，然后进行胸部X线摄影检查和痰涂片检查的主动筛查模式，花费的成本相对较小，可以在肺结核主动筛查时作为筛查策略广泛使用。主动筛查策略的成本-效益还受到筛查地区及筛查选取人群等因素的影响，当开展主动筛查的地区结核病患病率较高时，尤其在家庭密切接触者人群中进行主动筛查，所增加的成本-效益更高。

结 论

在经济发达地区，运用主动筛查模式对老年患者进行结核病筛查，采用先进行问卷调查和胸部X线摄影检查的方式，对可疑症状者和(或)胸部X线摄影检查异常者进行痰涂片检查的主动筛查方式，可以获得更高的检出率。在经济不发达的地区，由于胸部X线摄影花费成本较高，可以采取先使用症状筛查的策略，对部分症状明显的老年人采取胸部X线摄影检查。为了进一步提高结核病患者的发现能力，控制结核病的发病率，应将结核病主动筛查项目与社会基本公共卫生服务项目相结合，合理分配卫生服务经费，优化卫生服务项目。在结核病重点人群及结核病患者密切接触者中积极开展主动筛查策略，有利于降低结核病诊断延误率，控制结核病疫情。