138例耐多药肺结核患者使用环丝氨酸后的 不良反应分析

文新民 杨坤云 易恒仲 罗丹霖 张勇 唐志冈 厉娟 袁甜

近年来，由于耐多药结核病、广泛耐药结核病患者逐渐增多，在制定耐多药结核病的治疗方案中常缺乏有效的药物，加之部分药物价格昂贵，患者经济上难以承受，导致耐多药肺结核患者的治疗效果较差。因环丝氨酸对结核分枝杆菌有抑制作用，且近20年国内环丝氨酸应用较少，故耐药的可能性较低，是世界卫生组织推荐的用于治疗耐多药结核病的二线口服类抗结核药物，在制定耐药结核病治疗方案时可与其他抗结核药物联合应用于耐多药和广泛耐药结核病患者的治疗。

使用环丝氨酸后患者常见的不良反应为焦虑、精神错乱、头晕、头痛、嗜睡、失眠多梦、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质，少数患者会出现癫痫发作，甚至自杀[1-9]等少见不良反应。笔者借助中国全球基金结核病项目(项目基于全球耐药结核病的流行，对耐药结核病患者进行治疗，免费提供环丝氨酸胶囊，以达到控制耐药结核病流行的目的)，在临床治疗耐多药肺结核患者时应用了环丝氨酸[10-11]。笔者就临床中观察的138例耐多药肺结核患者使用环丝氨酸治疗24个月出现的不良反应进行分析，评价含环丝氨酸方案治疗耐多药肺结核的安全性。

资料和方法

一、研究对象

1. 研究对象来源：搜集2012年7月1日至2014年6月30日湖南省胸科医院(湖南省结核病防治所)收治的纳入中国全球基金结核病项目，采用含环丝氨酸方案进行治疗的138例耐多药肺结核患者的资料(其中有96例患者于文献[12]中报道过)。其中，男80例，女58例；年龄18～60岁，平均(40.8±10.6)岁。

2. 研究对象诊断标准：依据《耐药结核病化学治疗指南(2010年)》[13]进行临床诊断。 138例患者均在治疗前3个月内进行了痰结核分枝杆菌BACTEC MGIT 960培养，有结核分枝杆菌复合群生长，感染的结核分枝杆菌复合群药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时对异烟肼、利福平耐药，无对环丝氨酸耐药的患者。

3. 研究对象纳入原则：使用环丝氨酸前，138例患者中没有符合“禁用、停用或慎用环丝氨酸原则”的患者，每例患者均进行心理状态自评后符合用药标准。依据《心理状态自评表》[10,12]，患者对自己近2周的情况，按照自己的理解如实选择；《心理状态自评表》1～7条中选择4条及以上或者8、9、10条中选择任意一条者慎用本品；抗焦虑或抑郁治疗中的患者禁用本品。《心理状态自评表》具体条目见文献[12]。

二、治疗方法

1. 服药方案：138例耐多药肺结核患者治疗方案均结合患者的药敏试验结果与既往抗结核用药史来组成治疗方案。方案为6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS)-Cs-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS)-Cs-Z；治疗方案分为6个月注射期[注射药物为阿米卡星(或卷曲霉素)]和18个月巩固期；总疗程为24个月。患者均已完成治疗疗程，完成疗程后继续随访1年。

2. 环丝氨酸服药方法：环丝氨酸胶囊(规格：250 mg/粒；韩国东亚ST株式会社生产)，1粒/次，1次/d；口服7 d后无明显不良反应，改为1粒/次，2次/d；服用环丝氨酸的同时均口服维生素B6，30 mg/次，2次/d。

3. 不良反应处理：对于使用环丝氨酸治疗的耐多药肺结核患者，每月来医院复查时，医师每次均使用《心理状态自评表》对患者进行心理状态评估。同时询问患者及家属患者用药期间有无情绪、精神的变化(用药前告知家属注意患者的情绪、精神变化，随时与医护人员联系)。出现药物不良反应后采取心理、药物等干预措施。对于出现焦虑、头晕、头痛、多梦、神经质等症状较轻的患者，采取门诊处理的方式；对于出现精神错乱、嗜睡、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、语言障碍、自杀倾向的患者，均收住我院进行治疗。入院后，对患者加强对症处置，约束患者行为，同时请精神科医生会诊。

三、研究内容

观察患者的不良反应，住院时间一般为3～4周，每日观察患者用药后有无精神及神经系统不良反应，出院后每2周进行患者或家属的电话随访；停药后3个月和1年再随访患者2次，询问用药后有无精神及神经系统不良反应。对138例患者用药后24个月及随访疗程结束后1年的治疗情况进行回顾，对环丝氨酸的不良反应发生情况及不良反应发生后的处理措施进行统计分析。

四、统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料采用“例”或“百分率(%)”表示；采用χ2检验进行比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不良反应发生情况

138例耐多药肺结核患者在使用环丝氨酸后，分别观察不同时间出现的神经、精神系统不良反应(表1)。先后有18例患者使用环丝氨酸后出现不良反应，其中有11例出现在用药前6个月(61.11%，11/18)，最晚2例不良反应出现在第15个月；其中2例出现自杀倾向，总共7例患者停用环丝氨酸(包括2例出现自杀倾向的患者)，改为6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z/18Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z组成抗结核药物治疗方案继续进行治疗，未再出现精神、神经系统症状。18例患者结束疗程后停用抗结核药物，随访1年，未再出现精神、神经系统症状。

至治疗结束时，138例患者不良反应发生率为13.04%(18/138)，与治疗6个月不良反应发生率(7.97%，11/138)比较，差异无统计学意义(χ2=1.89，P>0.05)；至治疗结束时，138例患者停药率为5.07%(7/138)，与治疗6个月停药率(2.90%，4/138)相比，差异无统计学意义(χ2=0.85，P>0.05)。

表1 服用环丝氨酸后不同时间精神、神经系统不良反应发生情况

二、不良反应的处理措施

出现精神、神经系统症状的18例患者均停用环丝氨酸，加大维生素B6剂量至50 mg/次，2次/d；其中，头晕的7例患者、出现焦虑情绪的2例患者与兴奋性增高的2例患者精神、神经系统症状消失；待症状消失2周后，再加用环丝氨酸未再出现精神、神经系统症状。出现焦虑和兴奋性增高的各1例患者、精神抑郁的2例患者、烦躁不安的1例患者、自杀倾向的2例患者均未再使用环丝氨酸，改为6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z/18Lfx(Mfx)-Pto-PAS-Z组成抗结核药物治疗方案继续进行治疗，并加强对症处理，之后上述症状逐步好转消失。使用环丝氨酸治疗的138例患者，出现不良反应共计18例，不良反应发生率为13.04%；停药7例，停药率为5.07%。

讨 论

一、本组患者环丝氨酸不良反应的发生情况

在使用环丝氨酸时，特别要注意其中枢神经、精神系统不良反应的出现。本研究纳入的138例患者，在使用环丝氨酸之前均未使用过异烟肼，且未出现精神、神经系统症状。使用氟喹诺酮类药物亦可产生精神、神经系统不良反应，而本组患者出现精神、神经系统症状时，大部分既往使用过氟喹诺酮类药物，未出现精神、神经系统症状；此次患者出现精神、神经系统症状后，停用环丝氨酸(未停用氟喹诺酮类药物)则精神、神经系统症状消失，以此推断精神、神经系统症状为环丝氨酸所致不良反应。

本组138例耐多药结核病患者使用环丝氨酸治疗的不良反应发生率为13.04%，停药率为5.07%，治疗结束后总的不良反应发生率、停药率与治疗6个月的不良反应发生率(7.97%)和停药率(2.90%)相比，差异均无统计学意义。停药的患者均为出现焦虑、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、自杀倾向者。《耐药结核病化学治疗指南》[13]指出，环丝氨酸的不良反应均以头晕、焦虑这2种轻度不良反应为主。本研究环丝氨酸不良反应发生率较国外的报道高[5-6,9]，与国内其他省份报道的环丝氨酸不良反应发生率也存在差异[2,14-15]。服用环丝氨酸出现自杀倾向的患者较少，笔者观察的138例患者中自杀倾向发生率仅为1.45%。当患者出现自杀倾向时，笔者团队及时干预患者，避免了自杀的发生；如果患者家属、医务人员不及时发现，使得患者不能够及时到医院就诊，将会出现国外报道的患者自杀事件[4]。环丝氨酸不良反应主要出现在治疗的前6个月(61.11%)，治疗6个月后出现精神、神经系统症状较少；但是有1例出现自杀倾向的患者其症状发生在服药15个月时，提示在使用环丝氨酸过程中，其不良反应主要发生在服药早期，但是用药中后期亦可能出现严重不良反应，需要全程观察其不良反应。笔者观察的患者年龄在18～60岁之间，18岁以下及60岁以上的患者使用环丝氨酸后出现精神、神经系统症状的情况，还有待进一步观察、研究。

二、环丝氨酸不良反应的处理措施

使用环丝氨酸治疗耐多药肺结核患者时如果出现自杀倾向，必须立即停用环丝氨酸，并且加强患者行为监管(避免造成人身伤害)，予以维生素B6对症处理，请精神科医师协助诊疗。对于头晕、兴奋性增高、焦虑的患者，需要予以心理支持治疗，在适当增加维生素B6的剂量后，大多数患者能够缓解、消除环丝氨酸的不良反应，不必要调整抗结核药物治疗方案。对于出现抑郁、烦躁不安的患者，需要采用心理支持治疗，建议停用环丝氨酸，到医院精神科协助诊疗。

三、小结

通过对临床使用含环丝氨酸的化疗方案治疗耐多药肺结核患者进行观察，笔者认为环丝氨酸用于耐多药肺结核患者的联合化疗，在掌握适应证与密切观察下使用是相对安全的[5-6,9,13]。患者服用环丝氨酸出现的精神及神经系统不良反应主要出现在用药前6个月，故在此期间需要特别注意观察药物的不良反应。6个月后不良反应发生率有所降低，提示或许与患者特异性精神与神经类型相关，所以应在服用环丝氨酸前进行严格筛查，服药后进行密切观察，保证用药安全[8]。