瑞芬太尼或氯胺酮预先给药对减轻依托咪酯注射后肌颤的疗效观察

王一如 刘洪君 沈 霞

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院麻醉科 上海 200031)

依托咪酯是麻醉诱导常用的镇静药物,和丙泊酚相比,其最大的优势在于麻醉诱导期间保持循环稳定,而且对呼吸影响轻微[1]。缺点是直接注射依托咪酯后可导致50%～80%的患者出现肌颤[2]。严重肌颤在开放性眼外伤和急诊饱胃患者中可导致严重的不良后果[3]。有研究报导1 μg/kg瑞芬太尼[4]或0.5 mg/kg 氯胺酮[5]预先给药可以有效降低肌颤的发生。鉴于依托咪酯多用于老年人等心血管功能储备受限的患者,1 μg/kg瑞芬太尼预先给药可能导致这类患者血压下降和呼吸抑制,而小剂量氯胺酮预先给药可能是更理想的选择。本研究的主要观察指标是0.5 μg/kg瑞芬太尼或0.5 mg/kg 氯胺酮预先给药后依托咪酯注射后肌颤的发生情况,次要观察指标是这两种预先给药对循环和呼吸的影响。

资 料 和 方 法

研究对象采用随机、双盲、平行、对照的临床研究方法。预试验(样本量10例)发现依托咪酯注射后肌颤的发生率为60%,药物预先给药后肌颤的发生率降低50%为有临床意义(α=0.05,β= 0.2),由此估算样本量,每组需要25例患者。选择美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA) Ⅰ～Ⅱ级,择期在全麻下进行中耳显微手术的患者75例,年龄18～60岁,体质指数18～30 kg/m2,无高血压史,无明显心肺脑疾病,无肝肾功能损害,无精神疾病,术前未用任何影响心血管的药物,无肾上腺皮质功能减退,按随机数字表法将患者分为对照组(C组)、瑞芬太尼组(R 组)和氯胺酮组(K 组),每组25例。

给药方法患者术前6 h禁食,2 h禁饮。入手术室后前臂留置20 G留置针开放静脉,持续输注0.9%生理盐水400 mL/h。监测无创血压(间隔时间5 min),心电图、脉搏血氧饱和度。 将瑞芬太尼(批号:6170201,宜昌人福药业有限公司)稀释为10 μg/mL,氯胺酮(批号:KH160304,江苏恒瑞医药股份有限公司)稀释为10 mg/mL。预先给药:瑞芬太尼组注射瑞芬太尼0.5 μg/kg;K组静脉注射0.5 mg/kg,1 min后注射依托咪酯(批号:20170305,江苏恩华药业股份有限公司)。C组预先给药为注射生理盐水。预先给药1 min后缓慢注射依托咪酯0.3 mg/kg,注射时间约30 s。注射后观察2 min内有无肌颤发生及肌颤的程度。观察结束后给予瑞芬太尼0.5 μg/kg和罗库溴铵0.6 mg/kg,1 min后放置喉罩。确认喉罩位置后,行机械通气,潮气量6～8 mL/kg,呼吸频率13～15次/min,吸呼比1∶2,新鲜气流2 L/min,吸入氧浓度40%,维持呼气末CO2(end tidal CO2,ETCO2)35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa,下同),吸入七氟醚和持续输注瑞芬太尼,术毕停用七氟醚和瑞芬太尼,新斯的明拮抗肌松,追加氢吗啡酮0.02 mg/kg,待患者苏醒。

观察指标(1)肌颤发生及肌颤程度。0分:无肌颤;1分:轻度肌颤(仅1个节段肌肉的活动,如仅1根手指或腕部肌肉收缩);2分:中度肌颤(2组肌群的活动,如面部和腿部的肌肉收缩);3分:重度肌颤(2组或以上肌群的活动)[2]。(2)围术期平均动脉血压(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)变化。时间点包括麻醉诱导前(T0)、预先给药后1 min(T1)、依托咪酯注射后2 min (T2)、罗库溴铵注射后1 min (T3)、喉罩置入后即刻 (T4)。(3)其他指标。 包括诱导期呼吸抑制和罗库注射痛等。呼吸抑制定义为预先给药至观察肌颤结束期间患者出现呼吸暂停、呼吸幅度下降需要辅助通气以及舌后坠等。罗库溴铵注射痛定义为给予罗库溴铵后注射侧肢体不自主屈曲、退缩或身体其他部位的活动。上述指标由一位不知道分组情况的麻醉护士进行记录。

结 果

患者一般情况3组患者性别、年龄、体重、ASA分级差异无统计学意义(表1)。

ItemsGroup C Group R Group K Gender (F/M)13/1213/1212/13Age (y)44.0±12.945.6±15.349.7±9.7Weight (kg)66.7±13.064.4±15.162.2±11.1ASA (Ⅰ/Ⅱ)13/1212/1314/11

There was no significant differences among the 3 groups.

肌颤发生情况对照组肌颤发生率为56%,其中11人无肌颤发生,轻度肌颤6例,中度肌颤3例,重度肌颤5例;瑞芬太尼组肌颤发生率为6.7%,其中19人无肌颤发生,其余6人均为轻度肌颤;氯胺酮组肌颤发生率为68%,其中8人无肌颤发生,轻度肌颤4人,中度肌颤7人,重度肌颤6人,差异有统计学意义(P=0.004 8,表2)。

表2 3组患者肌颤的发生率及严重程度Tab 2 Incidence and severity of myoclonus in the 3 groups [n (%),n=25]

诱导期血流动力学变化two-way ANOVA重复测量显示MAP变化在分组和时间双因素交互作用下差异有统计学意义(P=0.030 7),Befferoni’s事后检验分析显示瑞芬太尼组患者MAP在T3和T4两个时间点较对照组下降(P<0.05),氯胺酮组患者MAP在T1时间点较对照组上升(P<0.01);HR变化差异有统计学意义(P=0.049 4),Befferoni’s事后检验分析显示瑞芬太尼组患者HR在T2时间点较对照组下降(P<0.01),氯胺酮组患者HR在各时间点和对照组差异无统计学意义(图1)。

Group Rvs.Group C,(1)P<0.05,(2)P<0.01.(3)Group Kvs.Group C,P<0.01.

图13组患者HR和MAP的变化
Fig1ThechangesofHRandMAPinthe3groups

不良事件对照组患者在诱导期间无呼吸抑制。瑞芬太尼组患者预先给药后1 min内无呼吸抑制,但推注依托咪酯后有不同程度的呼吸抑制,表现为20例(80%)患者出现呼吸暂停,需要手控通气,3例(12%)患者呼吸幅度降低予以辅助通气。氯胺酮组患者预先给药后无呼吸抑制,但推注依托咪酯后3例(12%)患者出现舌后缀,需要提下颏解除气道梗阻。我们还发现对照组16例(64%)患者出现罗库溴铵注射痛,瑞芬太尼组3例(12%),氯胺酮组8例(32%),差异有统计学意义(P<0.000 6,表3)。

其他无患者出现谵妄及术后低血压。

表3 3组患者的不良事件Tab 3 Adverse events in the 3 groups (n=25)

NS:There was no significant differences among the 3 groups.

讨 论

本研究发现对照组肌颤发生率为67%,瑞芬太尼0.5 μg/kg预先给药可以使肌颤发生率下降至6.7%,但对呼吸的抑制作用显著。氯胺酮0.5 mg/kg预先给药不能降低肌颤发生率。

依托咪酯具有起效快、药效持续时间短、对循环和呼吸的影响轻微的优势,故依托咪酯成为老年和循环不稳定患者首选的麻醉诱导药物[6]。依托咪酯注射后肌颤是其突出的不良反应之一,剧烈肌颤会升高眼内压和腹内压,如果运用于开放性眼外伤和急诊饱胃的患者会导致严重的不良后果[3]。

阿片类预先给药可以显著降低依托咪酯相关性肌颤。Kelsaka等[4]给予患者瑞芬太尼1 μg/kg预先给药后依托咪酯注射,肌颤发生率从70% 降低至6.7%。本实验中,患者接受瑞芬太尼0.5 μg/kg预先给药后,肌颤的发生率为6.7%,和上述研究相符。一方面证实阿片类药物预先给药可有效降低依托咪酯注射后肌颤,另一方面提示小剂量瑞芬太尼即可有效降低肌颤发生。但是阿片类药物降低依托咪酯注射后肌颤发生的相关机制并不明确。

Wu等[5]研究发现氯胺酮 0.5 mg/kg预先给药也可有效降低依托咪酯注射后肌颤,发生率从75%下降到23.1%,并支持依托咪酯相关性肌颤可能是癫痫表现形式的观点;而氯胺酮可以通过阻断NMDA受体介导的谷氨酸能递质释放,从而终止癫痫持续状态[7]。本研究中,我们没有观察到0.5 mg/kg氯胺酮预先给药降低肌颤的发生;相反,我们发现注射依托咪酯后,肌颤的发生率较对照组有增加的趋势。可能的原因如下:(1)依托咪酯注射后肌颤并不完全与癫痫相关,有研究认为肌颤是皮层下失抑制的表现[2];(2)氯胺酮的锥体外系表现加重了肌颤的发生;(3)依托咪酯注射时间的差异。Wu 等[5]研究中依托咪酯注射时间为1 min,而本研究中是30 s;(4)本实验中样本量较小。

在本研究中,瑞芬太尼组患者在T3和T4时间点较对照组平均血压下降,在T2时间点较对照组心率显著下降,说明瑞芬太尼预先给药对循环系统有抑制作用。但是从图1可以看出,MAP和HR下降虽然有统计学意义,但是较基础值下降幅度小于20%,故临床意义并不显著。氯胺酮组除T1时间点较对照组MAP升高外,其余时间点和对照组相比MAP及HR无显著变化,说明0.5 mg/kg氯胺酮预先给药对循环系统影响较小。

我们发现瑞芬太尼0.5 μg/kg预先给药后1 min内患者并没有出现呼吸抑制的情况,但是注射依托咪酯后80%的患者出现呼吸暂停,需要手控呼吸。Kelsaka等[4]给予患者瑞芬太尼1 μg/kg预先给药后没有观察到呼吸抑制的不良事件。可能的原因是给药方式的差异,他们给药的方式为瑞芬太尼预先给药后2 min后缓慢注射依托咪酯(1 min),我们的给药方式是瑞芬预先给药后1 min在30 s内给予依托咪酯。由于瑞芬太尼的峰效时间为1 min左右,依托咪酯起效时间短,两者的协同作用可能导致了呼吸抑制。氯胺酮组在依托咪酯注射后有3例患者出现了舌后坠,予以提下颏后改善,说明氯胺酮对呼吸的抑制轻微。我们还发现,瑞芬太尼0.5 μg/kg预先给药后,显著降低罗库溴铵注射痛,氯胺酮组虽然也可缓解罗库溴铵注射痛,但效果较瑞芬太尼组差。

本研究的局限性首先在于,我们选用的是年龄在18～65岁的患者,故本研究观察到的结果并不能推广到年龄大于65岁的老年患者。有研究显示,老年患者依托咪酯注射后肌颤的发生率较低,仅为11%[8]。其次,本研究采用0.5 μg/kg瑞芬太尼预先给药,虽然在研究人群中没有导致严重的循环抑制,但对老年患者可能会导致严重的循环抑制。最后,我们没有观察氯胺酮1 mg/kg或更高剂量预先给药对肌颤发生率的影响。

综上所述,瑞芬太尼0.5 μg/kg较氯胺酮0.5 mg/kg预先给药后可有效降低依托咪酯注射后肌颤,但是复合依托咪酯对循环和呼吸有抑制作用。