脑梗死急性期使用丁苯酞注射液对患者脑血流灌注和认知功能的影响

邬刚，战丽萍，安明顺，李妍平，李杨，涂坤，王晋

脑梗死是具有较高发病率、病死率和致残率的常见神经系统疾病，近年的研究发现脑梗死急性期患者可发生不同程度的认知功能障碍，并影响预后[1]。因此，对脑梗死患者进行认知功能评估和干预非常重要[2]。丁苯酞注射液可以通过重构缺血区微循环、改善脑血流灌注、保护细胞线粒体功能、改善局部脑组织能量代谢等途径修复患者缺血区神经功能损伤，从而达到改善神经功能及认知功能的作用[3]。磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI）技术具有无放射危害、简单、易行、患者耐受性好、成像清晰、对血流动力学参数测定偏差小等特点。蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）作为最常用的认知功能评测工具，对轻到中度认知功能障碍患者的认知评测有较好的信度和效度。本研究采用DSC-PWI技术对伴有认知功能障碍的脑梗死急性期患者应用丁苯酞注射液治疗前后缺血区的脑血流灌注的变化进行研究，并与患者MoCA评分的改善情况进行相关性分析，为临床使用丁苯酞注射液治疗脑梗死急性期患者的认知功能障碍提供参考。

1 研究对象与方法

1.1 纳入标准和排除标准 选择2016年9月-2017年9月在昆明医科大学附属延安医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者。

入选标准：①首次发病并在48 h内就诊；②年龄18～60岁；③符合《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》诊断标准，经头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实存在脑梗死病灶，临床诊断为急性期脑梗死；④可以完成MoCA量表评定；⑤符合《中国卒中后认知障碍管理专家共识》中卒中后认知功能障碍的诊断标准[4]；⑥入院时MoCA评分＜26分，汉密尔顿焦虑抑郁量表＜17分；⑦患者签署知情同意书。医院医学伦理委员会审查同意。

排除标准：①存在严重心、肝、肾功能障碍、外周血液病、窦性心动过缓患者；②MRI明确颅内出血性疾病、颈内动脉、大脑中动脉、基底动脉等颅内血管狭窄或闭塞患者；③并发恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗患者；④昏迷、气管切开、严重痴呆和精神异常、失语、胃管反流及不能理解和配合认知功能评定的患者；⑤既往对丁苯酞有过敏史患者；⑥正在参加其他干预性临床研究患者；⑦对钆喷酸葡胺过敏或体内有金属物体而不能行MRI患者。

受试者退出标准：①出现过敏反应、病情恶化、可能发生或已经发生严重不良事件患者；②受试者在临床研究过程中主动退出临床研究患者。

1.2 分组、治疗方法及研究流程 采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组。对照组给予阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078）口服100 mg/d，阿托伐他汀钙片（Pfizer Ireland Pharmaceuticals，国药准字20120050）口服20 mg/d，胞磷胆碱0.5 g/d静脉滴注，同时预防并发症发生，对于合并基础疾病患者给予相应支持治疗。

观察组在对照组治疗方法基础上，给予丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041）治疗，每12 h静滴100 ml，每次静滴时间控制在50 min以上，连续使用14 d。

观察组、对照组于治疗前、治疗14 d后行MoCA评定和DSC-PWI检查各1次。

1.3 磁共振成像方法

1.3.1 常规扫描 采用SEMENS Verio 3.0T磁共振扫描仪。头线圈取横断面定位扫描基线，扫描范围覆盖整个大脑和小脑。扫描序列包括：横轴位T1加权成像（T1weighted imaging，T1WI）：重复时间（repetition time，TR）=2500 ms，回波时间（echo time，TE）=9.5 ms，反转时间（inversion time，TI）=1034.9 ms，接收带宽（band width，BW）=260 Hz，翻转角（flip angle，FA）=150°；横轴位T2加权成像（T2weighted imaging，T2WI）：TR=5500 ms，TE=92 ms，BW=220 Hz，FA=150°；横轴位T2液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）：TR=8500 ms，TE=102 ms，TI=2690 ms，BW=283 Hz，FA=150°；弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）采用平面回波（echo plannar imaging，EPI）序列：TR=6300 ms，TE=96 ms，BW=996 Hz，FA=90°，扩散敏感系数b值为0和1000 s/mm2。以上常规扫描定位平行于颅脑前后联合，视野（field of view，FOV）240 mm×240 mm，共21层，层厚5 mm。

1.3.2 DSC-PWI扫描及图像融合 检查前于患者肘静脉放置一20 G的静脉插管（苏州林华医疗器械股份有限公司），使用medtron高压注射器经静脉插管快速团注钆喷酸葡胺（规格15 ml∶7.04 g，制造商：北京北陆药业股份有限公司，国药准字：H10860001），剂量0.1 mmol/kg，主要速率4 ml/s，随后立即推注相同体积生理盐水，注射速率为4 ml/s。应用单次激发梯度回波EPI序列，扫描参数TR=1550 ms，TE=32.0 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，矩阵128×128，FOV 230 mm×230 mm，共19层，总扫描时间84 s，激励次数1次，完成DSCPWI扫描后，每个扫描层面共获得50帧连续图像，用于脑血流灌注分析。图像融合选择DWI改变明显的层面作为基础，对缺血区域进行图像透明化处理，然后选择与上述基础DWI扫描相同或最接近的层面的灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）参数图像，与透明化后的DWI图像选择相同放大倍数进行叠加，完成图像融合。

1.3.3 PWI图像处理、感兴趣区选择及相对值计算 将数据输入MRI数据后处理工作站，重建DSC-PWI各参数图像，在缺血区内选择3个感兴趣区（region of interest，ROI），再选择ROI的对侧镜像点，避开大血管和脑室，每个ROI区选择50～100个像素。选取大脑前动脉、上矢状窦作为输入动脉及输出静脉的参考指标，以此生成时间-信号强度曲线，分析计算所有动态图像，取样面积0.16 cm2，得到ROI区脑血流灌注伪彩图及具体参数值，灌注参数包括脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通过时间（mean transit time，MTT）和达峰时间（time to peak，TTP），记录数值并计算平均数，录入软件数据库。所有患者PWI、DWI图像均由2位有多年阅片经验的影像科医生分别阅读解析并达成一致意见。本研究将CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值纳入分析。上述比值为缺血区ROI信号平均值与其镜像点信号平均值之比。

1.4 神经心理学评估 采用背景版改良MoCA量表测定认知功能。由2名受过专门培训的临床医生进行评估，采用标准指导语，使用统一问卷。＜26分提示认知功能存在异常。如患者的受教育时间＜12年则得分加1分以校正文化程度影响。每名患者于治疗前、治疗14 d后分别进行1次MoCA评定。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件，连续性变量以表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。观察组治疗后MoCA总分与CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值变化的相关性采用Spearman相关性分析。P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 本研究共入组患者80例，对照组、观察组各40例，全部完成研究。两组年龄、性别、受教育程度、高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、饮酒等病史差异无统计学意义，两组治疗前CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值、MoCA各亚项评分、总评分差异无统计学意义（表1）。

2.2 两组治疗后灌注参数比较 两组治疗2周后PWI参数CBF比值、CBV比值均有提高，MTT比值和TTP比值均有降低，且观察组CBF比值和CBV比值提高、MTT比值和TTP比值降低高于对照组，差异具有统计学意义，提示观察组患者使用丁苯酞注射液后病灶区脑血流灌注较对照组有明显改善（表2）。

2.3 两组治疗后MoCA评分比较 两组治疗2周后MoCA各亚项评分和总评分均提高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（表3）。

2.4 观察组治疗前后灌注参数与MoCA总评分的相关性 观察组患者治疗前后的CBF比值、CBV比值与MoCA总评分呈正相关（r=0.474，P=0.013；r=0.282，P=0.027）；MTT比值和TTP比值与MoCA总评分呈负相关（r=-0.294，P=0.021；r=-0.382，P=0.019），提示观察组患者缺血区脑血流灌注与认知障碍改善程度有明显相关性（图1～图4）。

3 讨论

脑梗死急性期患者出现认知功能障碍的病理生理机制较为复杂，多数学者认为是脑血管病变损伤额叶、颞叶、基底节区及边缘系统等部位，影响记忆、注意、执行、判断、理解和语言等高级认知功能[5-6]。也有研究表明梗死部位缺血区域发生缺血、缺氧，造成与学习记忆相关的海马组织损伤，神经元释放谷氨酸聚集在细胞突触间隙内，导致N-甲基-D-门冬氨酸通道开放，大量Ca2+流入细胞内，使自由基产生增加，引起脂质过氧化，促使脑细胞变性坏死或凋亡，引起脑室周围组织白质疏松，脑组织萎缩，出现认知功能障碍[7-10]。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组治疗后灌注参数比较

表3 两组治疗后MoCA评分比较

图1 CBF比值与MoCA相关性

图2 CBV比值与MoCA相关性

图3 MTT比值与MoCA相关性

图4 TTP比值与MoCA相关性

丁苯酞的作用机制包括提高脑血管内皮一氧化氮和前列环素水平、抑制谷氨酸释放、选择性抑制花生四烯酸及其代谢产物活性、抑制血小板聚集、保护血管结构完整、解除微血管痉挛、增加缺血区脑血流和改善脑微循环、促进新生血管生成等来增加缺血区周围血管数量及血流量[11-12]。另外还能提高抗氧化酶活性，抑制自由基产生、抑制炎症反应发生，保护线粒体，从而减少脑细胞的死亡，从而达到减轻神经功能损伤，促进认知功能恢复的作用[13-15]。

本研究使用DSC-PWI技术对两组患者治疗前后缺血区的脑血流灌注状况进行了评估。由于两组患者梗死区域不同、缺血区及镜像区基础灌注有差异，可能影响ROI测定的真实性，因此本研究对缺血区ROI与其镜像点信号值的比值进行统计分析，使不同的患者具有了统一的标准，研究可信度较高。本研究发现，观察组使用丁苯酞注射液后CBF与CBV比值较对照组有显著提高。CBF提高提示局部微循环血管血流速度的增加，CBV提高代表缺血区域出现明显的血流代偿，局部高灌注，有研究提示经血管再通治疗后梗死区域局部脑组CBF、CBV增加幅度超过镜像区1/5时，患者临床症状可能出现同步好转[16]。本研究中观察组治疗后MTT与TTP比值较治疗前明显降低，提示缺血区血流通过时间明显缩短、局部微循环淤滞现象得到明显改善。本研究也发现，观察组患者治疗前后的MoCA量表总评分的变化与脑血流灌注参数的变化具有相关性，原因可能为局部血流动力学的改善显著降低了自由基的产生，线粒体功能得到保护，因此炎性因子释放明显减少，也与丁苯酞注射液开放侧支循环的独特药理机制有关。

本研究样本量较小，且患者非连续性入组，可能有一定的选择偏移。另外，本研究没有进行随访，没有分析丁苯酞注射液对脑梗死患者认知功能的长期影响，需要更大样本量并随访长期预后的研究探讨丁苯酞对脑梗死患者功能预后及认知功能的长期影响。

【点睛】通过病例对照研究显示丁苯酞注射液可以改善伴有认知功能障碍的急性缺血性卒中患者的认知功能和脑血流灌注，且改善的认知功能与脑血流灌注有相关性。