水溶性维生素E（TPGS）生产工艺的研究

蔡东霖，刘 贝，王捍东，王宇光

（浙江工业大学生物工程学院，浙江 杭州 310014）

TPGS是维生素E水溶性的衍生物，是由亲油性的琥珀酸维生素E的羧基和亲水性的聚乙二醇1000的一端羟基在酸作为催化剂的条件下进行酯化反应合成的产物，其相对分子质量大约1500，常温条件下是浅黄色固体，熔点在40℃～41℃。TPGS不仅具有维生素E的亲油特性，也有聚乙二醇的亲水特性，因此TPGS一般被用作表面活性剂、乳化剂、增溶剂、水溶性金属催化剂[1]等。很多金属催化剂的配体不具有水溶性，不能使用安全环保的水作为溶剂，大大限制了绿色环保反应的应用。维生素E是人体生命活动不可缺少的维生素，也是常用的抗氧化剂。但是维生素E在常温条件下不稳定，容易被空气氧化，况且其表面活性差。TPGS在常温条件下可以稳定存在[2]，并且还具有维生素E的生物活性。随着维生素E的基团被修饰，赋予TPGS许多新的生物活性，例如TPGS具有很好的抗癌作用，像尿路上皮癌、乳腺癌、血液恶性肿瘤等[2-4]；例如TPGS可以增强药物的吸收功效，例如奥沙利铂与TPGS联合使用在脂质纳米体系中可以增强结肠癌的治疗功效[5]、姜黄素和TPGS联合使用可以增强抗癌功能[6]。

1 实验部分

1.1 主要试剂和设备

维生素 E（96%）、琥珀酸酐（AR）、聚乙二醇1000（AR）、三乙胺（AR）、氢氧化钠（AR）、硫酸（AR）、对甲苯磺酸 （AR）、甲苯 （AR）、正己烷（AR）、乙酸乙酯（AR）等试剂。

自动控温搅拌器、迪安-斯达克榻分水器、旋转蒸发仪、精密电子天平等设备。

1.2 TPGS的合成过程

1.3 实验步骤

1.3.1 TAS的制备过程

图-1 TPGS的合成过程

在氮气气氛中，将维生素E生育酚（8.60 g，20.00 mmol）和琥珀酸酐（3.00 g，30.00 mmol）加入三口反应瓶中，用20 mL甲苯溶解，再向其中加入 0.70 mL Et3N（5.00 mmol），室温搅拌 3 min，然后将温度升到60℃继续反应5 h。TLC检测维生素E生育酚反应完全后，将水加入到反应液中，用二氯甲烷萃取。合并的有机层，用1 mol/L HCl（3×50 mL）和水（2×30 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到TAS粗品。用正己烷重结晶，得 TAS精品（10.00 g，95%），产物为白色固体。1H NMR （600 MHz， CDCl3） δ 2.93 （t， J=6.6 Hz， 2H）， 2.83 （t， J=6.7 Hz， 2H）， 2.58 （t， J=6.8 Hz， 2H）， 2.08 （s，3H），2.01 （s， 3H），1.97 （s， 3H）， 1.83～1.71 （m， 2H）， 1.57～1.48（m，3H）， 1.44～1.33 （m， 4H），1.28～1.20 （m，8H）， 1.13 （ddt， J=13.1， 10.5， 7.3 Hz， 3H），1.06 （ddd，J=12.5，10.5，8.0 Hz，3H），0.89～0.82 （m，12H）.

1.3.2 TPGS的制备过程

用甲苯 （20 mL）将维生素 E琥珀酸酯（5.31 g，10 mmol）溶解待用。 在氮气气氛中，硫酸（0.20 g，1.00 mmol）缓慢溶到含有甲苯（30 mL）的三口反应瓶中，再向其中加入PEG1000（15.00 g，15 mmol），使用迪安 -斯达克榻分水器，待反应开始回流，将溶解的维生素E琥珀酸酯缓慢滴加到反应瓶中，3～4 h内滴加完毕。反应再继续回流6 h。TLC检测维生素E琥珀酸酯反应完全，冷却至室温后，用旋转蒸发仪蒸掉甲苯。用20 mL二氯甲烷溶解，用5 mL饱和碳酸氢钠溶液水洗两次，合并有机相并旋干。用乙酸乙酯（20 mL）加热溶解混合物，在冰浴条件下重结晶，过滤，用乙酸乙酯（20 mL×5）洗涤滤渣，收集滤渣，用真空干燥滤渣，得目标化合物（4.89 g，质量收率 92%），为蜡状浅黄色固体。1H NMR （600 MHz，CDCl3）δ 3.65 （s， 93H）， 2.94 （t， J=6.6 Hz， 2H）， 2.77（t， J=6.7 Hz， 2H）， 2.58 （t， J=6.8 Hz， 2H），2.08 （s， 3H）， 2.01 （s， 3H）， 1.97（s， 3H）， 1.83～1.71 （m，2H），1.57～1.48 （m，3H），1.44～1.33（m， 4H）， 1.28～1.20 （m， 8H）， 1.13 （ddt，J=13.1， 10.5，7.3 Hz，3H），1.06 （ddd，J=12.5，10.5， 8.0 Hz， 3H）， 0.88～0.81 （m， 12H）.

2 TPGS合成工艺的结果与讨论

2.1 催化剂对反应的影响

表1 反应时间对产率的影响a

由表1可以得出，使用酸作为催化剂，使用硫酸和对甲苯磺酸作为催化剂，产率都能达到92%，使用硫酸作为催化剂，价格便宜，而且后处理简单，水洗即可除掉，适合工业生产，但是不宜局部温度过大，硫酸需先溶解在甲苯中缓慢滴加。但是对甲苯磺酸后处理困难，不易水洗，不适宜工业生产，最终选择硫酸作为催化剂。

2.2 投料比对反应的影响

表2 投料比对产率的影响a

由表2可以得出，投料比会影响产物的结构，投料比1∶1.2产率最高，产率达到92%。投料比最终选择1∶1.2。

2.3 温度对反应的影响

表3 温度对产率的影响a

由表3可以看出，温度从90℃升至120℃，产率明显增加，温度在112℃和120℃产率最高。因此最终选择112℃为最佳温度。

2.4 时间对反应的影响

表4 反应时间对产率的影响a

由表4可以得出，反应在一定条件下，酯化时间越长，酯化产率增高。随着反应时间的增加，酯化产率趋于平衡，10 h酯化产率最高。

2.5 产品的纯化研究

表5 溶剂对重结晶的影响

考虑到TPGS产品及其所含杂质的特性，不适合于采用蒸馏等常用的纯化方法，而是比较适合于重结晶的纯化方法。因此经对乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、石油醚等几种溶剂的筛选发现，甲醇作为重结晶的溶剂，TPGS的纯度只有85%，二氯甲烷和石油醚纯度较低，乙酸乙酯作为重结晶的溶剂，纯度最高（表5）。因此选择乙酸乙酯作为重结晶的最佳溶剂。

3 结论

以维生素E和琥珀酸作为起始原料，利用三乙胺作为催化剂通过酯化反应合成TAS，随后以TAS和聚乙二醇1000为原料，利用硫酸作为催化剂合成TPGS，本工艺路线原料易得、操作简便、工艺稳定、收率较高，易于工业化，合成TPGS的最佳工艺条件为：使用甲苯作为溶剂，硫酸作为最佳催化剂，TAS∶PEG1000=1∶1.2为最佳投料比，最佳反应温度为112℃，反应时间为10 h，乙酸乙酯作为最佳重结晶溶剂。