碳氢活化芳基脱氢偶联的最新进展
2018-10-08蓝天文汪宁卿
蓝天文，汪宁卿
（1.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心， 浙江 杭州 310014，2.海南卫康制药 （潜山）有限公司，安徽 潜山 246300）
0 前言
联苯类化合物结构广泛存在于天然产物中，是许多医药中间体、有机光电材料、农药等化合物结构的重要组成部分[1]。C-C键的形成一直是有机合成化学中的热点研究领域，近年来发展的C-H键直接官能团化反应在苯衍生物中的运用也逐渐发展起来，利用金属直接催化活化C-H键，一步构建C-C键，避免了反应底物的预先功能化，降低了原料消耗，原子经济性高，是高效构筑C-C键合成联苯类化合物的有效途径。该方法应用脱氢交叉偶联反应直接利用两分子反应底物的C-H键来构建复杂分子，因而是一种高效的合成方法，已成为过渡金属催化领域的研究热点。我们对交叉脱氢偶联反应合成联苯类化合物的应用按以同源和异源分为两类进行概述。
1 同源交叉脱氢偶联反应
1.1 氮杂环作为导向基团同源交叉脱氢偶联反应
密歇根大学的Sanford课题组[2]报道了钯催化的高效高选择性合成联二芳香化合物的CDC反应（Scheme 1）。在室温下，以臭氧作为氧化剂，高选择性实现了2-芳基吡啶氧化偶联反应。当使用邻位有溴取代的底物时，反应仍然高选择性地给出了氧化同源偶联产物，而没有发现其他的偶联产物，因此也增加了该反应的适用性。他们认为该反应是通过四价钯参与的过程。
Scheme 1
东京大学的Inoue课题组[3]报道了芳香族化合物通过钌络合物作为催化剂，含氮杂环作为导向基团芳香族氧化偶联反应（Scheme 2），该反应的优点在于广泛的底物适用性和区域选择性。对于构建杂环类二芳基化合物提供了一种很好的方法。由于它可衍生为多种功能团体，这个反应提供了合成联芳基的新方法。
Scheme 2
Larionov课题组[4]报道了以喹啉氮氧基作为底物，开发了一种新型的选择性位点（8位）钯催化氧化合成二芳基类化合物（Scheme 3）。该反应用 Pd（OAc）2作为催化剂，AgOAc 作为氧化剂，水作为溶剂，AcOH作为添加剂，机理研究指出氧化剂AgOAc和添加剂AcOH在反应中取到很关键的作用，用水作为溶剂是一种绿色环保的方法，对环境无污染。
Scheme 3
1.2 羰基作为导向基团的同源交叉脱氢偶联反应
清华大学饶燏[5]课题组报道了弱配位基团羰基作为导向基团的脱氢交叉偶联反应，羰基被认为是一种弱配位基团，实现了脱氢交叉偶联反应（Scheme 4）， 该方法用 Pd （OAc）2作为催化剂，HFIP作为溶剂，K2S2O8作为氧化剂，一方面该反应表现出广泛的底物适用性；另一方面，不但得到了同源的偶联产物，通过加入另一种底物，调控两种底物的不同比例也得到了异源偶联产物。
Scheme 4
1.3 氨基喹啉作为导向基团同源交叉脱氢偶联反应
休斯敦大学的Daugulis课题组[6]开发了一种二齿导向基团氨基喹啉作为导向合成联苯二芳基化合物（Scheme 5），该方法在用 Co（acac）2作为催化剂，Mn（OAc）2作为助催化剂，乙醇作为溶剂，在100℃条件下，进行交叉脱氢偶联反应得到二聚体。苯环上溴、碘、硝基等取代都能反应，收率适中。
Scheme 5
Sun[7]等人报道了铜催化的氨基喹啉作为导向基团的氧化脱氢交叉偶联合成二芳基化合物（Scheme 6），该方法使用廉价金属 Cu（OAc）2作为催化剂，碳酸钾作为碱，DMSO作为溶剂，在108℃时得到了较好的收率。
Scheme 6
1.4 乙酰胺作为导向基团
爱丁堡大学的Greaney等人[8]报道了乙酰胺作为导向基团，合成二芳基类化合的方法（Scheme 7），该反应用 Pd （OAc）2作为催化剂，TFE 作为溶剂，Cu（OTf）2和氧气作为共氧化剂实现二芳基化，该反应底物适用性不广，当苯环上有吸电子基取代时，反应才能顺利进行。
Schem 7
1.5 甲酸作为导向基团
李朝军[9]开发了一种高效绿色合成二芳基酸的方法，使用铑作为催化剂，水作为溶剂，氧化锰作为氧化剂，150℃条件下脱氢交叉偶联得到二芳基酸类化合物（scheme 8）。该反应用水作为溶剂，具有环保、操作简单，对空气不敏感，并且与水兼容等优点，开发了绿色合成合成二芳基酸化合物的新方法。
Scheme 8
2 异源交叉脱氢偶联反应
2.1 苯胺衍生物作为导向基团
You等人[10]报道了以乙酰苯胺为反应底物的邻位芳基化反应（Scheme 9），可以说关于此类的研究已经有很多，但是不同的是，作者直接以芳香烃作为芳基化试剂，以过硫酸铵作为氧化剂，在室温条件下反应 2 h，得到适中的产率，但是该反应底物的邻位被取代，反应才能进行，当有吸电子基取代时，反应收率明显降低。
Scheme 9
Waldvogl等人[11]首次报道苯胺衍生物在电化学条件下的脱氢交叉偶联得到二芳基化合物衍生物，实现了对称和不对称的合成（Scheme 10），避免使用金属，该方法的优点是绿色和高效，而且氨基衍生物可以水解得到二氨基类联苯化合物，虽然收率不高，底物有局限性，但开发了用电解方法合成二芳基化合物的新思路。
Scheme 10
2.2 肟作为导向基团
Lou S J等人[12]报道了以肟作为导向基团，在球磨体系下，快速实现芳基化提供联芳基类化合物（Scheme 11），并且具有高度选择性，该方法优势反应方式是在无溶剂机械化学条件下，具有高效和环境友好的特点，并且底物适应性好，他们认为机械化学条件下可能会显着提高芳基化。
Scheme 11
2.3 其他作为导向基团
Dong等人[13]以苯氧酰亚胺作为反应底物进行氧化型的邻位芳基化反应（Scheme 13）。该体系以 10 mol%Pd（OAc）2为催化剂，加入反应底物五倍量的TFA为反应溶剂，同时TFA对催化剂的活化也起到了一定的作用，Na2S2O8被用作该反应的氧化剂，反应于70℃条件下进行30～68 h不等的时间。该体系的优越性在于使用含导向官能团的底物直接与芳香烃进行芳基化反应，而且反应产物很容易水解生成酚类化合物，含酚羟基的联苯类化合物是许多医药和功能材料的重要中间体。
Scheme 13
饶燏[14]课题组报道了另一篇以两种不同导向基团合成联芳基产物（Scheme 14），同样是用Pd（OAc）2作为催化剂，HFIP 作为溶剂，K2S2O8作为氧化剂，这种方法较好地得到了不对称联芳基产物。该报道提出PTSA和HFIP能很好地促进反应，并提出了将其作为配体的反应机制，所开发的方法具有广泛的功能群体耐受性，优异的反应性等特点。
Scheme 14
3 小结
芳基的衍生物直接脱氢 C（sp2）-C（sp2）偶联合成联苯类化合物已被证明是一种简单、绿色和高原子经济性的。在近几十年来这种关键性方法已经取得了重大进展，但是它仍然充满挑战，并有很长的路要走，去解决一些关键问题，例如对底物范围适用性窄，催化机理的不清楚等问题。我们相信直接脱氢芳烃偶联将会受到越来越多的关注，在不久的将来，在有机化学中成为一个热门的领域。
