参麦注射液联合曲美他嗪对病毒性心肌炎患者血清sIL-2R、miR、Th及心电图、应激反应的影响

卢 瑛 阮仙利 卢 军 马彩艳 蒋晨阳

(浙江省立同德医院功能检查科,浙江 杭州 310012)

病毒性心肌炎是由病毒感染引起的弥漫性或局限性的一种急性或慢性病变，属于心血管内科中的感染性心肌疾病〔1〕。该病症的临床症状具有多样性，且根据患者病情的严重程度不同而呈现不同的临床症状，轻度患者如局灶性感染患者，可无明显自觉症状，严重者则可能会出现心律失常、休克及心力衰竭等，更为严重则会出现急性猝死。研究发现，病毒性心肌炎多发生于儿童，且大部分儿童均有病毒感染史〔2〕。目前对于该病的治疗尚缺乏特效剂，而实验研究中表明参麦注射液联合曲美他嗪有抗病毒、抗炎及增强机体免疫功能等效果，可有效治疗病毒性心肌炎〔3，4〕。血清可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)、miR、Th及应激反应等相关指标与机体发生病毒性心肌炎的症状及损伤等具有密切联系〔5〕。本研究探讨参麦注射液联合曲美他嗪治疗病毒性心肌炎的疗效及对患者血清sIL-2R、miR、Th和应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年3月至2017年3月浙江省立同德医院接诊的86例病毒性心肌炎患者，纳入标准：①具有病毒性心肌炎典型表现，检查均符合成人病毒性心肌炎的诊断标准；②无抗心律失常等药物服用史；③对本研究中使用药物无过敏反应。排除标准：①患有严重肝脏疾病；②哺乳期妇女或孕妇；③甲亢及原发性心肌病患者；④由于药物等其他因素导致心电图结果异常患者；⑤无法进行后续跟踪调查的患者。随机分为观察组(n=43)和对照组(n=43)。观察组男21例，女22例；年龄41～56〔平均(47.34±2.01)〕岁；病程4～28〔平均(12.46±1.24)〕d；临床症状为：心律改变17例，心律失常18例，心脏扩大8例；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ级13例，Ⅱ级18例，Ⅲ级12例。对照组男19例，女24例；年龄40～57〔平均(46.03±1.97)〕岁；病程3～28〔平均(11.96±1.32)〕d；临床症状为：心律改变15例，心律失常19例，心脏扩大9例；NYHA心功能分级Ⅰ级15例，Ⅱ级17例，Ⅲ级11例。心电图检测结果：心律失常69例；室性期前收缩41例；房性期前收缩22例；交界性期前收缩2例；窦性心动过速30例；短阵性房型心动过速4例；窦性心动过缓2例；ST段压低伴T波改变者16例；单纯T波改变者18例；Ⅰ°房室传导阻滞9例；Ⅱ°Ⅰ型房室传导阻滞17例；Ⅱ°Ⅱ型房室传导阻滞2例。本次研究已获得医院伦理委员会批准，两组一般资料具有可比性(P>0.05)。

1.2方法 对照组采用常规治疗方案，包括卧床休息、抗病毒及免疫力调整常规对症治疗，纠正心律紊乱及营养心肌等。观察组在对照组治疗方案的基础上给予参麦注射液(规格：10 ml×3支，批准文号：国药准字Z33020020，厂家：正大青春宝药业有限公司)联合曲美他嗪(规格：20 mg×30片，批准文号：国药准字H20055465，厂家：施维雅(天津)制药有限公司)进行治疗。曲美他嗪剂量为20 mg/次，3次/d，4 w为1个疗程。40 ml参麦注射液稀释于250 ml的5%葡萄糖中进行静脉注射，2 w为1个疗程。

1.3心电图疗效评定标准 ①显效：ST-T段恢复正常或心律失常消失；②有效：ST-T段呈不同程度恢复或心律失常次数降低；③无效：ST-T段、心率无任何改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4血清sIL-2R水平检测 分别于治疗前和治疗后1个月时采集所有患者空腹静脉血10 ml，分离血清并进行冷藏备用。sIL-2R采用单克隆与多克隆双抗体夹心法(试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供)进行检测。

1.5血清miR水平检测 血清miR水平包括miR-1、miR-133、miR-146b及miR-155四项指标。指标均以治疗前后所取的静脉血清液采用实时定量PCR检测法(试剂盒由上海星汉生物科技有限公司提供)进行检测。

1.6血清Th水平检测 血清Th包括Th2及Th17，而Th2包括白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-6及IL-10四项指标，Th17包括IL-17、IL-21及IL-23三项指标。指标均以治疗前后所取的静脉血清液采用酶联免疫吸附法(试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供)进行检测。

1.7应激反应测定 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供)检测。超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽转移酶(GST)及一氧化氮(NO)水平。

1.8统计学分析 采用SPSS13.0软件进行独立样本t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组心电图疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2两组治疗前后血清sIL-2R水平比较 治疗前两组血清sIL-2R水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组sIL-2R水平均显著低于治疗前，且观察组sIL-2R水平明显低于对照组(P<0.001)。见表2。

表1 两组心电图疗效比较〔n(%)，n=43〕

表2 两组治疗前后血清sIL-2R水平比较

与治疗前相比：1)P<0.05，下表同

2.3两组治疗前后血清miR水平比较 治疗前，两组miR-1、miR-133、miR-146b及miR-155差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组miR-1、miR-133水平显著高于治疗前，miR-146b、miR-155显著低于治疗前(均P<0.05)，且观察组miR-1及miR-133显著高于对照组，miR-146b及miR-155明显低于对照组(均P<0.000 1)。见表3。

2.4两组治疗前后血清Th2指标比较 治疗前，两组IL-4、IL-5、IL-6及IL-10水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-4均显著高于治疗前，IL-5、IL-6及IL-10均显著低于治疗前(均P<0.05)，且观察组IL-4水平显著高于对照组，IL-5、IL-6及IL-10水平均显著低于对照组(P<0.000 1)。见表4。

表3 两组治疗前后血清miR水平比较

表4 两组治疗前后血清Th2水平比较

2.5两组治疗前后血清Th17水平比较 治疗前，两组IL-17、IL-21及IL-23水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-17、IL-21及IL-23水平均显著低于治疗前，且观察组IL-17、IL-21及IL-23水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.000 1)。见表5。

2.6两组治疗前后应激反应比较 治疗前，两组NO、GST、MDA及SOD水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NO、MDA水平显著低于治疗前，GST及SOD水平显著高于治疗前，且观察组NO及MDA均显著低于对照组，GST及SOD均显著高于对照组(P<0.01)。见表6。

表5 两组治疗前后血清Th17水平比较

表6 两组治疗前后应激反应比较

3 讨 论

病毒性心肌炎是一种由病毒感染而导致的局限性或弥漫性慢性心肌炎病性变〔6〕。该病症临床中主要表现为从最初的无自觉症状局限性心肌炎发展为重症心肌炎，甚至演变为猝死的弥漫性心肌炎〔7，8〕。发病后若未及时有效地进行治疗，易留下长期期前收缩、心动过快或过慢、传导阻滞等后遗症，轻度患者可无明显后遗症自觉症状，严重者可感受到胸闷、心悸等，同时合并一些全身性体征。呼吸道合并胞病毒、腮腺炎病毒及脊髓灰质炎病毒等均可引起病毒性心肌炎，该病的发病机制尚未完全明确〔9〕。研究表明病毒性心肌炎发生的一个重要机制是病毒感染的过程中，机体细胞免疫和体液免疫被过度激活，从而造成心肌细胞损伤〔10〕。目前病毒性心肌炎的治疗多从抗病毒感染及抗炎治疗为主，尚无特效剂，不仅治疗时间较长，而且容易出现反复发病、预后不良等情况〔11〕。研究表明，中西医综合治疗病毒性心肌炎，疗效更为确切〔12〕。中医认为病毒性心肌炎属于怔仲、温病、风温等范畴，治疗上需强调益气养阴活血化瘀，参麦注射液联合曲美他嗪治疗病毒性心肌炎具有较好的疗效〔13〕。

参麦注射液是由麦冬和红参经提纯制备而成，中医学上认为麦冬可养阴生津，除烦清新，而红参具有补元气、益气固脱的功效，两者协同可益气养阴、祛邪扶正，能有效改善患者胸闷、心悸等症状〔14〕。相关研究认为人参中的活性成分人参皂甙可有效促进儿茶酚胺释放，同时对心肌细胞膜NA+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶活性进行抑制，提高Na+-Ca+的有效交换，增加Ca2+的内流，从而加强心肌收缩力；参麦可延长心肌的有效不应期，同时对心肌兴奋性起稳定作用，两药相结合具有抗氧化效果，是一种较好的自由基清除剂，有利于T淋巴细胞转化，提高自然杀伤(NK)细胞的活性，促进机体细胞免疫应答调解，从而增强免疫功能，提高抗感染、抗病毒功能〔15〕。曲美他嗪是一种心肌保护剂，其药理作用主要在于对线粒体内酶活性的激发及降低游离脂肪酸的β氧化，从而对心肌缺血时的葡萄糖氧化起保护作用〔16〕。通过避免ATP和磷酸激酶减少，减少乳酸生成，从而对心肌细胞能量进行保护，同时对ATP-依赖性离子泵功能进行改善，增加其能量，阻止自由基中有害作用，减轻细胞膜质过度氧化作用，在消除细胞内水肿的同时促进微循环通畅〔17〕。曲美他嗪在维持机体心肌细胞内ATP水平的基础上，减少细胞内酸中毒，降低钠钙堆积及氧毒性，从而有效阻止自由基造成的膜损害。本研究患者心电图改变多以心律失常为主，在中期前收缩发生率最高，特别是室性期前收缩及窦性心动过速，其中窦性心动过缓比较少见。本研究结果提示两药协同作用，对心肌起直接保护作用。参麦注射液与曲美他嗪协同作用，可对心肌细胞进行保护，减少损伤，同时调节机体免疫功能，降低炎症〔18〕。相关研究发现，sIL-2R属于免疫抑制因子〔19〕。当机体受到外来抗原刺激时，T细胞会产生IL-2，在细胞膜上则表达IL-2R，当释放入血时则为sIL-2R，通过与IL-2R竞争IL-2而对T淋巴细胞及NK细胞活化起阻碍作用，参麦注射液与曲美他嗪联合具有免疫调节和增强作用，可加强巨噬细胞对病毒的吞噬，同时增加NK细胞活性化。两药联用有效减轻机体炎症损伤，使病毒得以清除，因而sIL-2R得以下降。miR是一类由内源基因编码长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，可对心肌损伤程度、肌细胞状态及其相关方面进行有效反应，尤其是miR指标中的miR-1、miR-133、miR-146b及miR-155均参与心肌组织变化的过程中，故该类指标在病毒性心肌炎的变化需进行研究及有效干预。参麦注射液可提高机体谷胱甘肽-过氧化物酶的活性，从而加强内源性氧自由基对系统的清除功能，减少自由基对于膜脂质的作用，从而减少脂质过氧化物，改善心肌损伤。有研究认为病毒性心肌炎患者存在炎性应激及免疫失衡等状况，而Th相关指标可对其炎性状态及免疫功能均有效反映〔20〕。本研究提示病毒性心肌炎患者的炎性反应及免疫功能障碍程度得到有效改善。该结果与参麦注射液联合曲美他嗪具有抗菌、消炎、抗病毒及清除自由基、抗氧化等作用相关。NO属于人体中最为重要的神经传递因子，在维持人体的新陈代谢中具有不可替代的地位；SOD可提示机体内多余的自由基，对细胞膜起保护作用，使其免受脂质过氧化；GST是人体对解毒功能状态及组织器官损伤进行反映的生物酶，同时也对自由基异常状态进行反映；MDA属于过氧化脂质的代谢产物，其毒副作用较大，可诱发过氧化损伤，加重病情。本研究结果表明自由基异常反应、抗氧化平衡及氧化应激的失调均影响心肌损伤。参麦注射液联合曲美他嗪可有效提高病毒性心肌炎患者机体内SOD及GST活性，减少MDA及NO含量，减轻应激反应，从而对心肌细胞进行保护。