中药治疗甲亢合并肝损害临床疗效的Meta分析

★ 卢园园 闵晓俊 陈如泉（1.湖北中医药大学第一临床学院 武汉 430061；2.湖北省中医院内分泌科 武汉 430061；3.湖北省陈氏瘿病学术流派传承工作室 武汉 430061）

甲状腺功能亢进症，简称甲亢，系指由于甲状腺激素分泌过多，引起的以神经、消化、循环等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，是常见的内分泌系统疾病。部分患者在甲亢病程发展过程中会合并不同程度的肝脏损害，轻者仅表现为肝功能异常，出现实验室指标改变，重者可出现肝肿大、胆汁淤积，甚至发生黄疸、肝硬化等。目前西医以抗甲亢联合保肝降酶治疗为主，缺乏特异性，而中医辨证论治体系则在该病治疗中发挥出优势，现已有大量临床实验研究证实中药治疗甲亢合并肝损害疗效可靠。在此基础之上，为进一步证实其疗效的有效性及安全性，本文将通过对多个中药治疗甲亢合并肝损害的随机对照试验进行Meta分析，以期客观、准确地评价和认识中药治疗甲亢合并肝损害的疗效，为临床治疗用药提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略以“甲亢”“甲状腺功能亢进症”“肝损害”“中药”“随机”“对照”等为检索词，在中国知网（CNKI）、维普期刊资源整合服务平台（VIP）、万方数据库、中国生物医学库（CBM）检索已公开发表文献，检索年限设置为2008年至2017年。

1.2 文献纳入标准①研究类型：中药治疗甲亢合并肝损害的临床随机对照试验（RCT），不论其是否采用盲法。②研究对象：符合甲亢合并肝损害诊断标准，即甲亢诊断明确，同时在治疗前有肝损害的临床表现或实验室检查指标异常，并排除病毒性、药物性肝炎及其他有明确病因肝胆疾病可能。③干预措施：对照组给予西医常规治疗，治疗组在此基础治疗上给予中药治疗。④结局指标：临床疗效为主要观察指标，甲状腺功能、肝功能、中医证候积分、不良反应等为次要观察指标。

1.3 文献排除标准①非随机对照试验。②动物实验、药理学研究等非临床试验。③不符合甲亢合并肝损害诊断标准。④重复发表，或资料信息不全者。⑤个案报道、文献综述、荟萃分析、经验总结等类文献。

1.4 文献筛选与质量评价由两位研究员参考纳入及排除标准，独立对检索文献进行筛选和质量评价，然后交叉核对，如意见不一致，交由第三人裁定。对文献数据进行提取，包括作者、发表年份、样本量、干预措施、结局指标、疗程、不良反应等。采用改良Jadad评分量表［1］对纳入文献进行方法学质量的评价，包括随机序列产生方法、随机分配方案的隐藏、盲法、退出和失访情况，总分1～7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.5 统计分析将纳入资料录入RevMan 5.3软件（该软件由Cochrane协作网提供），对其进行Meta分析。分类变量资料采用比数比（Odds Ratio，OR）和95%可信区间（CI）作为疗效分析统计量，连续性变量资料采用均数差（MD或SMD）和95%可信区间（CI）作为疗效分析统计量。采用卡方检验对各研究结果进行异质性检验，若P＞0.1，I2＜50%，可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型，反之则选用随机效应模型，若异质性明显且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果本次研究共检索到42篇相关文献，根据纳入及排除标准，最终筛选出12篇文献，均为中文文献。共纳入受试者877例，其中治疗组439例，对照组438例。纳入文献中有4篇［2，7-8，10］说明了随机方法，均为随机数字表法，其余文献未描述随机分配方法，12篇文献均未说明随机化隐藏、盲法及退出和失访情况，所有研究基线具有一致性，两组具有可比性。文献基本情况及Jadad评分见表1。

表1 纳入文献基本情况及Jadad评分

2.2 统计分析结果

2.2.1 临床疗效分析纳入文献中有12篇［2-13］进行了临床疗效比较，异质性检验结果显示各研究间差异不存在异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，中药治疗组与对照组相比，临床疗效差异具有统计学意义［OR=3.66，95% CI（3.46，5.43），Z=6.44，P＜0.00001］。说明中药治疗甲亢合并肝损害临床疗效优于单纯西药治疗。具体分析结果见图1。

图1 中药治疗甲亢合并肝功能损害临床疗效meta分析森林图

2.2.2 甲状腺功能纳入文献中有11篇［2-6，8-12］报道了治疗组与对照组治疗后血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）及血清游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）变化情况。异质性检验结果示存在异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，中药治疗组与对照组相比，两组治疗后FT3变化差异有统计学意义［SMD=-1.69，95% CI（-2.55，-0.82），Z=3.81，P=0.0001］，FT4变化差异也具有统计学 意 义［SMD=-1.61，95% CI（-2.50，-0.72），Z=3.53，P=0.0004］。 另 外 有 9 篇［2-6，8-10，13］文献报道了治疗组与对照组治疗后血清促甲状腺激素（TSH）变化情况，异质性检验显示存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组与对照组相比，两组治疗后TSH变化差异有统计学意义［SMD=0.76，95% CI（0.14，1.38），Z=2.42，P=0.02］。这说明中药治疗对甲亢合并肝损害对于甲亢指标控制优于单纯西药治疗。具体分析结果见图2-4。

图2 治疗后两组FT3比较的meta分析森林图

图3 治疗后两组FT4比较的meta分析森林图

图4 治疗后两组TSH比较的meta分析森林图

2.2.3 肝功能 纳入文献中有12篇［2-13］对治疗组和对照组治疗后血清谷丙转氨酶（ALT）变化情况进行了比较，11篇［2，3，5-13］文献对血清谷草转氨酶（AST）变化情况进行了比较，9篇［2-6，8-10，13］文献血清碱性磷酸酶（ALP）变化情况进行了比较，8 篇［2-5，8-10，13］文献对血清 γ- 谷氨酰转移酶（γ-GT）变化情况进行了比较，还有 9 篇［2，3，5-10，13］文献对两组治疗后血清总胆红素TBIL变化情况进行了比较。异质性检验均显示存在异质性，选用随机效应模型进行Meta分析。结果治疗组和对照组治疗后ALT、AST、ALP、γ-GT、TBIL变化差异均有有统计学意义（P＜0.01）。说明中药治疗组对甲亢合并肝损害治疗后肝功能指标改善优于西药对照组。具体分析结果见图7-11。

图7 治疗后两组ALT比较的meta分析森林图

图8 治疗后两组AST比较的meta分析森林图

图9 治疗后两组ALP比较的meta分析森林图

图10 治疗后两组γ-GT比较的meta分析森林图

图11 治疗后两组TBIL比较的meta分析森林图

2.2.4 中医证候积分共有 7 篇［2，3，5，6，8，10，13］文献对治疗组和对照组治疗后中医证候积分变化情况进行了比较，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果提示两组间差异有统计学意义［SMD=-1.84，95% CI（-2.80，-0.87），Z=3.72，P=0.002］。说明中药治疗组对甲亢合并肝损害治疗后中医证候改善优于对照组。具体分析结果见图12。

图12 治疗后两组中医证候积分比较的meta分析森林图

2.2.5 不良反应纳入文献中共有 3 篇［9，10，13］提及不良反应，1篇［2］说明无不良反应，其余文献未说明不良反应情况。其中李兴梅等［9］共报道7例不良反应，治疗组5例，对照组2例。包薇萍［10］共报道3例不良反应，治疗组1例，对照组2例。陈莎莎［13］报道不良反应15例，治疗组2例对照组13例。中药治疗组整体不良反应发生率小于对照组。

2.2.6 敏感性分析纳入的12篇文献均未说明随机化隐藏、盲法及退出和失访情况，Jadad评分均在3分以下，故无法进行低质量研究的敏感性分析。

3 讨论

甲亢合并肝损害是甲状腺功能亢进症临床常见的合并症，目前国内外对其发生率报道尚不统一，约为45%～90%［14］。西医认为其产生的原因主要有两方面：一是甲亢持续发展过程中，高代谢状态引起肝细胞供氧及营养物质缺乏，同时大量甲状腺激素对肝脏有直接毒性作用，从而导致肝细胞受损，引起一系列肝脏损伤表现，简称为甲亢性肝损害；二是长期服用抗甲亢药物（MMI、PTU等）出现肝脏不良反应，引起药物性肝损害。

中医尚无“甲亢合并肝损害”对应病名，陈如泉教授认为其多属于“瘿病”“黄疸”“胁痛”等疾病范畴，其病因病机与“瘿病”类似，但亦有不同之处［15］。其发病主要责之于肝，其次与脾、胃、胆等脏腑相关。肝脏喜调达而恶抑郁，情志不舒则致肝气郁结，肝郁则致气滞，气滞则痰壅血停，聚于颈前而成“瘿病”；肝郁乘脾，脾胃不能升清降浊，则致湿热内阻，同时肝胆失于疏泄，致湿热熏蒸，郁于肌肤，故成“黄疸”；肝郁气滞则血行不畅，血脉瘀阻，致肝络失于濡养而成“胁痛”。该病病理性质早期以实证为主，中期呈虚实夹杂之象，后期气阴两虚，阴损及阳，以虚证为主。

目前，西医治疗甲亢合并肝损害以抗甲亢联合护肝治疗为主，但疗效尚不理想，且患者不良反应发生率高。而中医则在整体原则下应用辨证论治，治以祛邪与扶正并用，标本兼治，中药配伍多以疏肝清热，益气养阴为主，所选药物多为柴胡、香附、黄芩、栀子、钩藤、夏枯草、黄芪、白术、生地、麦冬等。如张莉等［2］应用二至柴芍散治疗甲亢性肝损害，基本用药：黄芪、生地、墨旱莲、女贞子、赤芍、白术、柴胡、当归、香附等，组方以滋肝健脾，化痰解郁为主；闵晓俊等［3］应用复方甲亢片治疗甲亢合并肝损害，基本用药：炙黄芪、生地、玄参、钩藤、生牡蛎、夏枯草等，全方共奏益气养阴、疏肝健脾、清热化痰、散结消瘿之功。

大量实验研究表明，中药治疗甲亢合并肝功能损害有良好疗效，能辅助西药控制甲亢指标，并改善患者肝功能及中医证候，且能有效减少不良反应的发生。如马生花等［6］应用清肝泻火方治疗甲亢性肝损害患者，结果中药治疗组疗效明显优于西药对照组（P＜0.01），且对肝功能、甲状腺功能等指标改善优于对照组；陈莎莎［13］应用自拟清肝养阴方治疗甲亢合并肝损害患者时发现，治疗组的药物性皮疹、白细胞减少等不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05）。在此基础之上，本文就纳入的12篇文献进行系统分析，结果显示中药治疗甲亢合并肝损害疗效显著（P＜0.01），对于患者甲亢指标、肝功能及中医证候改善优于单纯西药治疗，且不良反应发生率也较西药对照组减少，从而证实了中药治疗甲亢合并肝损害疗效的有效性及安全性。

但本次纳入所有研究均未采用盲法，未说明随机化隐藏、盲法及退出和失访情况，仅4项研究描述了随机分配方法，所有文献Jadad评分均在3分以下，属于低质量研究，且各研究样本含量较小，疗效判定标准尚不统一，加之Meta分析自身也存在一定的不足，所以结果存在一定的偏倚风险。因此，未来有必要建立大样本、多中心、随机双盲的临床试验，借助更优化的统计学模型，进一步证实中药治疗甲亢合并肝损害疗效。