IgG4相关疾病的研究进展

郭 薇 综述 黄 光 审校

2003年，Kamisawa等[1]报道了1例伴肺部受累的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)，首次提出IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4 related disease,IgG4-RD)的概念，随后关于IgG4-RD报道逐渐增多[2,3]。IgG4-RD是一类累及全身多系统的自身免疫性疾病，以弥漫性或局灶性器官肿大及相应器官功能障碍为主要临床表现，最常累及胰腺，其次是胆囊、肝脏、胃十二指肠、唾液腺和泪腺、眶周软组织、腹膜后腔、肠系膜、主动脉等多个器官，累及神经系统少见[4,5]。临床症状取决于累及的部位及疾病严重程度，病理组织学特点是高密度淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎、席纹状纤维化(storiform-type fibrosis)、IgG4(+)浆细胞增多[6,7]。多数患者血清IgG4水平升高，伴有高丙种球蛋白血症、低补体血症、血浆IgE增高、嗜酸粒细胞增多，少数患者ANA抗体阳性。但是5%的健康人和10%的胰腺癌患者也会出现血清IgG4水平增高，所以仅凭血清IgG4水平增高诊断IgG4-RD缺乏特异性[8,9]。本文对IgG4-RD发病机制、病理学特点、诊断标准及累及神经系统的表现进行综述，以提高对IgG4-RD的认识。

1 发病机制

1.1 遗传因素 为主导因素，研究表明，日本人群主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原(HLA-Ⅱ)的单倍型(DRB1*0405，DQB1*0401)可能是易感因素[10]；在我国，CTLA-4的49A片段突变常见，318C/+49A/CT60G、TCRL3突变可增加患病风险性[11]。

1.2 细菌感染 在AIP的相关研究中，幽门螺旋杆菌与人碳酸酐酶Ⅱ(CA-Ⅱ)及胰腺腺泡蛋白表达的泛素蛋白连接酶E3存在同源性，证明幽门螺旋杆菌可通过分子拟态参与发病[12]。

1.3 免疫机制 CA-Ⅱ、乳铁传递蛋白、纤溶酶原结合蛋白、CA-IV、热休克蛋白SP10等因素通过介导Th2进行免疫应答。IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等在Th2主导的免疫应答中过度表达，最终导致血清IgG、IgE和嗜酸性粒细胞水平升高。此外，调节性T细胞(iTreg T)活化，使得转化生长因子β表达增加，促进组织纤维化[13,14]。

2 病理学特点

IgG4-RD主要有3个主要病理特点：高密度淋巴细胞浸润，席纹状纤维化，闭塞性静脉炎。其他次要病理特点包括：非完全闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞增多。两个次要病理特点对于诊断IgG4-RD缺乏敏感性及特异性。诊断IgG4-RD需要满足2个或者3个主要特征，然而，累及淋巴结、肺、小唾液腺、泪腺时，可能不会出现席纹状纤维化及闭塞性静脉炎。当病变组织病理学表现不典型时，IgG4(+)/IgG(+)浆细胞比率是强有力的诊断依据。通常认为IgG4(+)/IgG(+)浆细胞>40%有诊断学意义[15]。

3 诊断标准

(1)1个或多个器官出现弥散性肿块的临床表现；(2)血清IgG4≥1350 mg/L；(3)病理学检查示显著的淋巴细胞浸润伴纤维化，IgG4(+)/IgG(+)浆细胞>40%，IgG4(+)浆细胞>50个/HPF。2012年日本发表的IgG-RD综合分类标准，符合3条可确诊，符合(1)和(3)拟诊，符合(1)或(2)为疑诊[16]。需要注意的是，不同器官的病变各有特点，必须结合临床症状、实验室检查、病理学才可明确诊断。

4 神经系统的常见表现

4.1 IgG4-RD硬脑膜炎 对13例确诊为IgG4-RD硬脑脊膜炎的病例进行回顾分析，发病年龄为19～58岁，平均43岁，男女比例为9∶5。(1)头痛为最常见的临床表现，由硬脑膜的牵拉所致，疼痛可呈慢性、顽固性、突发性或反复发作性。 (2)压迫症状，为硬脑膜炎性反应压迫邻近组织所致，当压迫海绵窦时，会表现出Tolosa-Hunt综合征，包括眼球突出、复视及眼球后疼痛；当压迫视神经、视交叉时，可表现为视力丧失；当压迫动眼神经、三叉神经、面神经、听神经、迷走神经等颅神经时可表现为上睑下垂、面部感觉减退、面部咀嚼肌无力、耳鸣、听力丧失、恶心、呕吐、平衡障碍、构音困难、吞咽困难等临床表现。(3)脑积水，为阻塞脑脊液循环通路所致[17]。另外，还有少数患者表现为痫性发作、认知功能下降。MRI多表现为硬脑膜增厚(图1)或多发性团块状、条索状影、结节影，并伴有明显强化。

图1 IgG4-RD硬脑膜炎MRI表现

4.2 IgG4-RD硬脊膜炎 主要表现为脊髓神经根病、神经根病两大类型。根据受累部位的不同，可表现为颈部、背部、腰部疼痛，四肢无力、麻木，病变水平以下感觉障碍，部分患者出现大小便失禁。MRI表现为团块状影，可见相应的椎管狭窄，脊髓可见水肿。部分IgG4-RD硬脊膜炎还可表现为骨质破坏、病灶内钙化。IgG4-RD硬脊膜炎腰穿压力多在正常范围，脑脊液检查主要表现为白细胞数增多，其中淋巴细胞占主导地位，蛋白轻中度增多，葡萄糖在正常水平，偶可见寡克隆带[18]。

4.3 IgG4-RD颅神经受损 IgG4-RD可累及眼眶组织，包括泪腺、眼外肌、上睑提肌、眼眶软组织，并压迫颅神经及其分支，常见临床症状为复视。当发生泪腺炎时，经常会累及眼外肌；压迫颅神经及其分支时会出现相应临床症状。IgG4-RD眼眶疾病影像学表现多种多样，最常累及的为泪腺，为62%～88%，眶周脂肪为29%～40%，眼外肌为19%～25%，三叉神经分支为10%～39%[16-20]。MRI T2WI通常为等密度影或低密度影，伴强化[19,20]。

4.4 IgG4-RD下垂体炎 累及垂体腺及垂体柄的IgG4-RD称之为IgG4-RD下垂体炎，临床症状包括发热、体重减轻、食欲下降、昏睡、嗜睡、易疲劳等，其缺乏特异性。除此之外，最重要的是会造成垂体功能减退，进而影响下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴。据报道，83%的患者出现甲状腺功能减退，72%的患者出现糖尿病性尿崩症。IgG4-RD下垂体炎影像学表现为垂体增大、垂体柄增厚，呈现长T1短T2信号，存在明显强化[21,22]。

4.5 IgG4-RD周围神经病 IgG4-RD主要通过两种方式累及周围神经：(1)肿胀组织的压迫，最常见于三叉神经受压疼痛。(2)慢性炎性反应浸润神经外膜，进而浸润神经束膜。不管是组织压迫还是炎性反应浸润，都会一定程度上对轴突造成损害，可能导致脱髓鞘病变，影像学表现为受累神经增粗[23,24]。

4.6 IgG4-RD脑炎 IgG4-RD脑炎很少报道，到目前为止，只有1例病例通过活检证实为IgG4-RD脑炎[25]。该患者表现为左侧肢体进行性瘫痪、肌阵挛，认知功能下降。胰腺活检证实患有Ⅰ型免疫性胰腺炎(AIP)，并伴有胆管、唾液腺病变，右侧病变脑回及邻近脑膜活检显示皮层及皮层下大量淋巴细胞浸润伴组织纤维化。病理学支持IgG4-RD脑炎的诊断，予以糖皮质激素治疗后症状缓解。MRI显示左侧颞叶中部硬化(图2)。

图2 IgG4-RD脑炎MRI表现

4.7 IgG4-RD椎-基底动脉炎 累及椎-基底动脉的IgG4-RD同样很少报道，2011年日本报道1例69岁男性患者[26]，突发言语混乱、肌肉无力，头部MRI显示右侧小脑半球、延髓梗死，头部CT显示基底动脉延长扩张。后经组织学检查确诊为IgG4-RD椎-基底动脉炎。IgG4-RD椎-基底动脉炎好发出血及梗死，临床症状与梗死或出血部位密切相关。

5 治 疗

lgG4-RD累及神经系统罕见，暂无治疗共识。糖皮质激素是治疗该类疾病的一线用药，有学者建议激素用量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，治疗2～4周，然后逐渐减量，维持3个月以上[27]。有研究表明，IgG4-RD停用激素后复发率高，在激素减量至≤10 mg/d时，继续维持治疗，可明显减少复发率[28]。对激素无效者可联合免疫抑制药治疗，近年研究表明，利妥昔单抗对激素抵抗者疗效可靠。单纯手术治疗疗效并不确定，若压迫症状明显且为孤立病变，可考虑手术治疗。

综上所述，IgG-RD是一类病因未明的自身免疫性疾病，最常累及肝胰胆器官，神经系统很少受累，一般同时累及多个脏器，早期糖皮质激素治疗有效。及时认识并正确治疗此病，有利于避免不必要的手术或错误的治疗。