中段食管癌序贯加量调强放疗与同步加量调强放疗的剂量学分析

殷英，杨林

(安徽医科大学第一附属医院放疗科，安徽 合肥 230022)

食管癌是人类常见恶性肿瘤之一，尤其在中国，男性及女性发病率和死亡率均位居全球第一位，食管癌在我国癌症死亡原因中列第4位[1],手术是食管癌治疗的主要有效手段，但多数患者确诊时已属中晚期，失去了手术机会，有些患者合并严重内科疾病不能耐受手术，放疗成为其主要治疗手段之一。目前食管癌放疗以三维适形/调强放疗(3DCRT/IMRT)为主，其中调强放疗主要包括序贯加量调强放疗(SB-IMRT)和同步加量调强放疗(SIB-IMRT)。随着精确放疗技术的进展，食管癌调强放疗的剂量学优势也得到越来越多的证实[2，3]，但SIB-IMRT和SB-IMRT这两种方式治疗食管癌的剂量学比较相关报道不多。中段食管在解剖位置上距离心脏、肺脏、脊髓等重要器官较近，其放疗可能导致心脏及肺部等严重的并发症，这些并发症也是限制放射剂量进一步提高的重要因素。本研究旨在从剂量学角度，来比较序贯加量和SIB-IMRT在靶区及危及器官剂量分布差异。

1 资料与方法

1.1研究对象收集安徽医科大学第一附属医院2015年8月至2016年3月中段食管癌患者10例，其中男8例，女2例，中位年龄 69.5(59～78)岁，病变长度3～8 cm，分期为Ⅱa～Ⅲ期(参考第7版TNM分期)。

选择标准：(1)经病理证实均为食管鳞癌的首程放疗患者；(2)经胃镜、食管钡餐或胸部CT证实为中段食管癌；(3)影像学证实无非区域性淋巴结或远处转移。全部患者均签订放疗知情同意书，且本研究通过了安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审查。

1.2体位固定及扫描患者均取仰卧位，固定材料选用真空体垫，患者双臂交叉抱肘上举置额前，平静呼吸状态下，于大孔径螺旋CT模拟机下定位：以隆突分叉水平、体中线为定位中心，在激光线的引导下标记出患者体表参考摆位标记线，层厚5 cm CT连续扫描，扫描范围：上界至下颌骨水平，下界至膈肌下缘，获取CT模拟定位图像，扫描图像经网络传输到Topslane治疗计划系统(TPS)。

1.3靶区及OAR的勾画(1)大体肿瘤靶区(GTV)：包括食管原发病灶(GTVp)及阳性淋巴结(GTVnd)，以食管管壁增厚>5 mm并结合食管镜、食管钡餐、腔内超声及CT等进行大体原发病灶的勾画，同时根据CT扫描进行阳性淋巴结的勾画，阳性淋巴结诊断标准为单个淋巴结短径≥10 mm，高危区域如食管旁、隆突下淋巴结等>5 mm即为阳性，或者出现多发小淋巴结成团伴有环形强化、中心有液化坏死被认为异常；(2)临床靶区(CTV)：包括GTV和预防照射区域(即亚临床病灶范围)，纵向GTV上、下端外扩3～5 cm，轴向GTV四周均外扩0.8～1.0 cm左右，外放后按照解剖屏障调整形成CTV[4-6];(3)计划靶区(PTV)：包括CTV、器官运动和摆位误差等引起的扩大照射的组织范围，CTV外扩0.5 cm而形成PTV[5]；(4)危及器官(OAR)：包括心脏、左右肺、脊髓、皮肤。

1.4计划设计(1)在靶区及OAR完全相同的情况下，在TPS上分别为每例患者制定同步加量调强放疗(SIB-IMRT)与序贯加量调强放疗(SB-IMRT)两套放疗计划，均采用5野分布照野方式[7]。SIB-IMRT给量方法： PTV 50 Gy ( 1.8 Gy/28F)；PGTV 60 Gy (2.14 Gy/28F)，共28次。SB-IMRT给量方法：PTV 50 Gy(2 Gy/25F)；后缩野至肿瘤病灶PGTV ，加照10 Gy(2 Gy/5F)，实际上PGTV 达到60 Gy(2 Gy/30F)，共30次。要求95%PTV达到处方剂量。(2)危及器官剂量限制：双肺V20(剂量≥20 Gy的肺体积占全肺体积的百分比)≤30%，V30≤20%，V5<60%；心脏V50≤50%,V60≤25～30%;脊髓最大剂量Dmax≤45 Gy。

1.5研究参数(1)靶区剂量学参数：包括PGTV和PTV的受照的最大剂量(Dmax)、最小剂量(Dmin)和平均剂量(Dmean)，及适形指数(CI)、均匀性指数(HI)；适形指数和均匀性指数是评估IMRT治疗计划靶区剂量分布的有效参数[8-9]，适形指数CI=(Vt,ref/Vt)×(Vt,ref/Vref)，Vt,ref为95%处方剂量的等剂量线包绕的PTV的体积，Vt为靶区体积，Vref为95%处方剂量的等剂量线包绕的的所有区域的体积。CI取值区间为0～1，越接近l表示适形度越好。HI=D5/D95，D5为包绕5%计划靶区体积的高剂量区的最低剂量，D95为包绕95%计划靶区体积的高剂量区的最低剂量，HI越小(越接近1)说明计划的剂量分布均匀性越好。(2)心、肺、脊髓等危及器官(OR)的剂量学参数：心脏接受超过20、30、40、50 Gy的心脏体积占全心脏体积百分比(V20、V30、V40、V50)，平均心脏剂量(MHD)；左、右肺部接受超过5、10、15、20、30 Gy的肺体积分别占左、右肺部体积百分比(V5、V10、V15、V20、V30)，平均肺剂量(MLD)；以及脊髓最大剂量(Dmax)、平均剂量(Dmean)。

2 结果

2.1靶区CI和HI比较如表1所示，与序贯加量计划比较，同步加量计划的PTV适形指数(CI)均更优，差异有统计学意义；而两组的PTV均匀性指数(HI)差异无统计学意义。

表1 两组靶区CI和HI的比较

注：PTV为计划靶区，CI为适形指数，HI为均匀性指数

2.2左、右肺受照剂量比较如表2所示，左肺V5、V10、V15及平均受量指标，同步加量计划均优于序贯加量，差异有统计学意义，V20及V30差异无统计学意义；右肺的V5、V10、V15、V20、V30及平均受量指标比较，同步加量计划均优于序贯加量计划，差异有统计学意义。

表2 两组左右肺剂量的比较

注：V5、V10、V15、V20、V30示左、右肺部接受超过5、10、15、20、30 Gy的肺体积分别占左、右肺部体积百分比，MLD为平均肺剂量

2.3心脏和脊髓受照剂量比较如表3所示，在心脏受量中，同步加量的V30、V40、V50及平均受量均低于序贯加量计划，V20指标差异无统计学意义；两组脊髓受量差异无统计学意义。

表3 两组心脏、脊髓剂量的比较

注：V20、V30、V40、V50分别为心脏接受超过20、30、40、50 Gy的心脏体积占全心脏体积百分比，MHD为平均心脏剂量，Dmax为脊髓最大剂量，Dmean为平均剂量

3 讨论

调强放疗分为SB-IMRT和SIB-IMRT。SB-IMRT是先给予CTV一定照射剂量，然后缩野至GTV再追加剂量以达到肿瘤靶区根治性剂量；而SIB-IMRT，是对CTV和GTV同时进行不同分割剂量的照射，最后同时达到靶区目标剂量。从一般的放疗计划制定的难易程度上来讲，同步加量调强放射治疗有缩短治疗时间，计划一次成功工序简单、不易出错的优势，更重要的不同点是，在不超出正常组织的耐受范围内，SIB-IMRT还有可能进一步提高靶区剂量的空间，而肿瘤靶区剂量的提高将有可能进一步提高局部控制率，从而延长患者生存期。

有很多的研究认为肺脏的MLD、V20、V30是预测放射性肺炎的有效指标[10-12],Zhao等[10]对68例术后食管癌患者行调强放疗(IMRT)或容积弧形调强放疗(VMAT),多变量统计分析发现MLD和 V30分别与急性放射性肺炎和急性重症放射性肺炎显著相关。但也有越来越多的研究提示肺脏低剂量区体积如V5、V10等也是预测放射性肺损伤的重要指标[13-15]。Tanabe等[13]回顾性分析了86例食管癌患者，治疗方式为扩大野三维适形放疗联合化疗，结果提示Grade≥2级放射性肺炎的发生不仅与MLD有关，V5、V10也具有重要的预测价值。Tsujino等[14]对122例局部进展期非小细胞肺癌进行同步放化疗，研究证实肺脏V20、MLD是预测放射性肺炎的有效指标，但是认为诸如V20、V30、MLD等这些参数实际上密切相关，他们的联合并不能增加预测价值；此外该研究还表示放射剂量低于5 Gy的肺脏容积(VS5)是预测反射性肺炎的另一项独立因素，将低剂量体积(VS5)与高剂量体积参数(V20、MLD)相结合才能更好地指导临床放疗计划。在本研究中，相比SB-IMRT，SIB-IMRT在肺部的V5、V10、V20、V30及MLD等方面均有优势，尤其在两肺低剂量区，二者的差异有统计学意义，提示SIB-IMRT将更有可能降低放射性肺炎的发生率，改善患者放疗后生存质量。当然这仅仅是从剂量体积预测因素的角度分析，发生放射性肺损伤的危险因素还包括高龄、基础肺疾病、肺纤维化评分等[14，16]，在实际放疗计划中需要综合评估各种因素。另一方面，根据放射生物学原理及相关研究[17]，在总剂量相同的情况下，相比序贯治疗，SIB-IMRT分次剂量提高，治疗时间缩短，将有可能对晚反应组织造成更大的伤害，肺部是中到晚反应组织，对分割剂量变化尤其敏感，故SIB-IMRT在提高分次剂量的同时，需要更加重视肺部的受照体积，谨慎提高每日分割剂量。

食管癌放射治疗对心脏和脊髓的损伤也不容忽视。Hatakenaka等[18]对31例同步放化疗的食管癌患者进行了一项前瞻性的对照试验，研究比较了食管癌患者同步放化疗前后的心脏功能，在治疗结束后0～12 d内(平均3 d)即可观察到左心室功能的明显损害，包括左心室射血分数及舒张末期容积指数下降，这种损害在左心室受到高剂量照射时更加显著。Konski等[19]的一项大样本研究中，12%放疗后的食管癌患者出现大于等于2级的心脏毒性，并且有症状的心脏损伤与心脏V20、V30、V40相关。还有研究[20]提示V30是与放射性心包积液有显著相关性的唯一参数。诸多研究可见心脏毒性是食管癌放疗的一项重要并发症，并且损害程度与剂量相关，在本实验中，SIB-IMRT计划相比SB-IMRT计划在心脏V30、V40、V50更低，对于高龄及既往可能有心脏病史的患者，SIB-IMRT计划则显得更有临床优势。放射性脊髓损害临床并不常见，因为临床上一般会严格限制脊髓受量，脊髓是一种串联器官，一个亚单位的失活会导致整个器官功能丧失，后果非常严重，甚至截瘫。Schultheiss[21]的研究显示，脊髓受照剂量达45 Gy时，脊髓型颈椎病发生率约0.03%，剂量达50 Gy时，脊髓型颈椎病发生率约0.20%，脊髓受照长度较长、联合化疗等将增加脊髓病的发生率。在本研究中，我们严格限制了脊髓的最大剂量不能超过45 Gy，以期避免放射性脊髓炎的发生。

综上所述，在中段食管癌调强放疗中，SIB-IMRT相比序贯加量调强且放疗具有治疗时间短，生物效应强，而且靶区分布满意，减少危及器官受量等优势，但该研究仅为剂量学分析，是否能减少危及器官的近期、远期损伤，是否提高了局部控制率和远期生存率，还有待临床试验的进一步观察和研究。