2-氟丙二酸的合成工艺优化研究

2018-09-20李于教

低温与特气 2018年4期

李于教

(核工业理化工程研究院，天津河东津塘路 168号 300180)

0 引言

医药中间体是一些用于药品合成工艺过程中的原料或化工产品。这种化工产品，在不需要药品生产许可证的化工厂即可生产，只要达到法定级别，即可用于药品的合成生产[1]。氟丙二酸是一种重要的中间体，用于有机合成中间体，医药中间体，农药中间体也有应用。本文采取氟丙二酸二乙酯和一水合氢氧化锂为原料，乙醇做溶剂，经一步水解反应得到氟丙二酸产品[2]。通过对反应液的后处理工艺进行优化能直接得到纯度高达99%的2-氟丙二酸产品，并且反应收率在70%之上。并验证了此合成工艺条件的稳定性。

1 实验部分

1.1 实验原料及实验设备

自制的氟丙二酸二乙酯，纯度95%；一水合氢氧化锂，杭州海瑞化工有限公司，纯度98%。

250～3000 mL的四口圆底烧瓶；250～3000 mL的分液漏斗；机械搅拌一套；回流冷凝管；抽滤瓶；布氏漏斗；旋转蒸发仪。

1.2 实验方法

将氟代丙二酸二乙酯在乙醇溶剂中搅拌溶解，再加入一水合氢氧化锂，加料完毕，继续搅拌并且将外温升到70℃，保持此温度反应若干个小时[3]，通过薄层硅胶板点板检测至反应完全。反应结束后用旋转蒸发仪直接浓缩反应液得到白色固体，然后把白色固体溶解在最少量的水中，用萃取剂萃取若干次以除去不溶于水及其它未知杂质。收集水层，并用冰浴对水层进行降温，保持水层内温在5℃以下，然后向水层中缓慢滴加酸使得溶液的pH=1[4]，然后用溶剂萃取若干次，把萃取的有机层进行合并，合并的有机层用饱和盐水洗2次[5]。经饱和盐水洗后的有机层再经干燥剂进行干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪进行浓缩得到的白色固体2-氟丙二酸无需纯化，纯度可高达99%，收率在70%以上。生产工艺流程如图1所示。

图1 2-氟丙二酸合成工艺流程图

2 实验结果及讨论

2.1 一水合氢氧化锂的投料量对合成氟丙二酸反应过程的影响

反应所需其它参数相同的条件下：加入一水合氢氧化锂的量越大，反应速率相对较大，所需反应时间越短，反应收率相对越大，进而节约成本，但并不是所加的量越多越好，因该步反应过程中，随着反应的进行，会生成越来越多的胶状固体，导致反应液变得很粘稠，不但影响反应收率，还会导致后处理比较困难。图2为所加一水合氢氧化锂的当量和收率的关系图。(注：此组实验反应温度70℃，反应浓度59 g/L。)

图2 一水合氢氧化锂和收率的关系

从图2可以看到，加入一水合氢氧化锂的量越大，反应速率相对较大，所需反应时间越短，反应收率相对越大，但并不是所加的量越多越好。当所加入的一水合氢氧化锂的量达到2.3当量时反应收率达到最大值70%。继续增大氢氧化锂的当量，反应收率反而下降，原因是随着反应的进行，会生成越来越多的胶状固体，再加上没有参加反应的氢氧化锂会被包裹在反应生成的胶状固体中，导致反应液变得很粘稠，后处理时抽滤时间长，产品残留在滤饼中不能全部被收集到从而使反应收率下降。

2.2 反应浓度对氟丙二酸收率的影响

相同反应条件下，适当降低反应液浓度，可以提高收率，但也不是反应浓度越小越好。图3为反应浓度和收率的关系图。(注：此组实验反应温度70℃，一水合氢氧化锂2.3当量。)

图3 反应浓度和收率的影响

从图3可以看出，当反应浓度为51～59 g/L时反应收率是一样的，都达到了最大值70%。反应浓度超过59 g/L时随着反应浓度的增大，反应收率呈下降趋势。当反应浓度增大到77 g/L时，反应收率降到60%。当反应浓度增大到154 g/L时，反应收率降到55%。反应收率下降的原因是因为随着反应的进行，会生成越来越多的胶状物，如果反应浓度太大，溶剂量过少，生成的胶状物不能在反应液中充分分散，胶状物聚集到一定程度会把没反应的原料包裹导致原料不能完全参加反应，进而使反应收率降低。

2.3 反应液的后处理操作方法对所得产品纯度和收率的影响

反应液常规后处理方法为：反应完全后先浓缩反应液，加酸酸化，然后用溶剂萃取，合并有机层，干燥，浓缩得产品。按此常规方法处理只得到了淡黄色的油状物且所得粗品收率只有50%。通过对反应液后处理操作方法进行优化，反应完全后浓缩反应液，选择合适溶剂萃取水层若干次，然后向含有产品的水层加酸酸化，再用溶剂萃取，合并有机层，干燥，浓缩得产品，纯度高达99%，最后可得外观及性状很好的白色固体且收率达70%。