他克莫司对小儿原发性肾病综合征高凝状态及hs-CRP的影响

李晓娅，王 隆

(十堰市妇幼保健院，湖北 十堰 442000)

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是儿科常见的泌尿系统疾病。首诊患儿主要接受激素治疗，但部分患儿可能发展为激素依赖型肾病综合征(steroid dependent nephrotic syndrome，SDNS)或激素抵抗型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)等难治性PNS，临床治疗相对棘手[1]。环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是传统的治疗此类难治性PNS的免疫抑制剂，疗效确切[2]；他克莫司(tacrolimus，FK506)是新一代钙调蛋白磷酸酶抑制剂，目前有报道证实其应用于此类难治性PNS亦有可靠价值[3]。高凝和全身微炎症状态直接参与PNS的病理过程，但针对性探讨FK506和CTX对患儿高凝状态和炎症因子影响的报道尚少，无法全面揭示药物的作用机制。本研究拟重点探讨这两类药物对患儿高凝状态及微炎症状态的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

纳入2014年12月至2016年12月十堰市妇幼保健院收治的78例难治性PNS患儿为研究对象，开展前瞻性随机对照研究。根据入院顺序，将患儿随机分为两组，每组39例。观察组：男21例、女18例；年龄10月龄～12岁，平均(7.62±1.73)岁；单纯型PNS 13例、肾炎型PNS 26例；SDNS 31例、SRNS 8例；病程4～42个月，平均(17.41±3.17)个月。对照组：男23例、女16例；年龄11月龄～12岁，平均(7.83±1.65)岁；单纯型PNS 12例、肾炎型PNS 27例；SDNS 30例、SRNS 9例；病程4～46个月，平均(16.83±3.57)个月。两组性别、年龄等一般资料对比，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准

①参考《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南》确诊为难治性SDNS或SRNS；②既往采用单纯激素治疗，或联合应用环孢素A、霉酚酸酯等，多个疗程后未达到满意效果而停药；③年龄≤13岁；④家长对本研究知情且签署同意书；⑤医院伦理委员会批准。

1.3排除标准

①继发性肾病综合征；②药物过敏史；③心、脑、肺等重要脏器疾病者；④随访困难患儿。

1.4治疗方案

两组患儿均接受相同的激素应用方案：口服泼尼松(国药准字H20058375，5mg/片)，初始剂量2mg·kg-1·d-1，分次给予，最大剂量60mg/d，疗程4～6周，之后隔天晨起顿服，4～6周，逐渐减量。观察组：在激素治疗基础上联用FK506(国药准字H20094027，0.5mg/粒)口服，初始剂量0.1～0.15mg·kg-1·d-1，分2次空腹服用，10～14天后测血药谷浓度，根据谷浓度及疗效调整剂量，维持血药浓度5～10μg/L，待尿蛋白缓解后维持药物剂量2～3个月，此后每3个月减总量25%，总疗程1～2年。对照组：在激素治疗基础上联用CTX(国药准字H32020856，0.1g/剂)静脉冲击治疗，8～12mg·kg-1·d-1，每2周连用2d为1个疗程，持续6～8个疗程，累积用量≤150mg/kg，治疗期间密切监护肝肾功能，出现异常时可给予水化利尿干预。

1.5观察指标

分别于治疗前、治疗6个月时，检测如下指标:①肾功能指标，检测患者24h尿蛋白定量(quantitative test of 24h urinary protein, 24h-Ur)、血清白蛋白(albumin，Alb)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(blood creatinine，Cr)、血和尿β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平；②高凝状态指标，检测患者凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原时间(activated partial prothrombin time，APTT)、血浆纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、D-二聚体(D-Dimer，D-D)水平；③炎症因子，采用化学发光法检测患者血超敏C-反应蛋白(hypersensitivity C reactive protein,hs-CRP)水平。

1.6统计学方法

2结果

2.1两组肾功能变化情况对比

两组治疗前，24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血β2-MG、尿β2-MG均接近，组间差异无统计学意义(均P>0.05)。经治疗6个月后，两组24h-Ur、BUN、Cr、血及尿β2-MG均较治疗前明显下降，Alb明显上升，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。治疗6个月后，观察组24h-Ur明显低于对照组，差异有统计学意义(t=13.166，P<0.05)。

表1 两组肾功能变化情况对比Table 1 Comparison of renal function changes between two

注：*与对照组治疗后对比，P<0.05。

2.2两组高凝状态及hs-CRP变化情况对比

两组治疗前PT、APTT、FIB、D-D、hs-CRP水平均接近，组间差异无统计学意义(均P>0.05)。经治疗6个月后，观察组FIB、D-D、hs-CRP明显减少，对照组hs-CRP明显减少，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。治疗6个月后，观察组FIB、D-D明显低于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为6.716、9.493，均P<0.05)。

表2 两组高凝状态及hs-CRP变化情况对比Table 2 Comparison of hypercoagulable state and changes in hs-CRP between two

注：*与对照组治疗后对比，均P<0.05。

2.3观察组凝血指标及hs-CRP变化量与肾功能变化量相关性分析

重点分析观察组中治疗前后有明显变化的指标：FIB、D-D、hs-CRP与24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG变化量的相关性。上述指标治疗前后变化量(取差值的绝对值)分别为：(2.91±0.82)g/L、(0.66±0.37)mg/L、(2.17±0.58)mg/L、(2 799.16±242.58)mL/24h、(15.99±3.12)g/L、(2.91±0.82)mmol/L、(79.74±15.14)μmol/L、(4.30±0.82)μg/mL、(192.76±28.42)μg/L。经Pearson相关性分析，FIB、D-D变化量与24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG变化量均无明显相关性(均P>0.05)；hs-CRP变化量与24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG变化量均呈明显正相关(均P<0.05)，见表3。

表3 观察组凝血指标及hs-CRP变化量与肾功能变化量相关性分析(r，P)Table 3 Correlation analysis of coagulation index, hs-CRP changes and renal function changes in observation group(r，P)

3讨论

3.1 FK506及CTX对PNS患儿高凝及微炎症状态的改善作用观察

PNS患儿多伴有高凝状态及微炎症状态，且后两者可能直接参与疾病的发生与发展，在疾病治疗过程中，需重视对高凝及微炎症的改善。本研究显示FK506与CTX均能够有效改善患儿肾功能，且有助于降低血清hs-CRP水平，同时FK506对患儿24h-Ur控制效果更好，提示这两类药物对小儿PNS的临床症状均有可靠控制效果，这与蒋罗等[4]报道结果相符，而该研究同时指出FK506与CTX均能有效改善患儿FIB、D-D水平，且改善效果相似，这与本研究结果矛盾。

3.2 FK506对患儿高凝状态的改善机制探讨

FK506对患儿高凝状态的改善机制可能主要与抑制血小板聚集有关，杜春蔚等[5]体外研究证实FK506不会导致血小板活化及凋亡，但经该药物预处理的洗涤血小板在凝血酶作用下，聚集能力下降，而胶原蛋白刺激则会导致此类血小板聚集功能上升。对PNS患儿，经过常规治疗，症状好转后，其胶原蛋白水平下降[6]，同时本研究观察到患儿PT、APTT均未见明显变化，提示其凝血酶功能经治疗后未见明显变化，故患儿血小板聚集能力下降。本研究观察组FIB、D-D明显下降，相关性分析显示，观察组患儿FIB、D-D的变化量与肾功能相关指标24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG变化量均无明显相关性，则提示FK506对患儿高凝状态的改善机制，可能与其对肾功能的改善效果无直接相关性，进一步提示胶原蛋白水平的下降可能与PNS症状的改善无直接相关性，既往报道也认为肾病综合征病情虽然与高凝状态有关，但造成高凝的机制并不局限于胶原蛋白水平的上升[7]。

3.3 FK506对患儿微炎症状态的改善机制探讨

本研究发现FK506治疗期间，患儿hs-CRP水平明显下降，White等[8]针对心脏移植的研究也显示FK506能够有效抑制机体炎症反应，这与FK506对免疫功能的抑制效果有关。本研究显示患儿hs-CRP的变化量与肾功能相关指标均呈显著正相关，提示FK506对患儿微炎症症状的改善效果与对PNS症状的改善直接相关，这提示患儿全身微炎症状态的始动机制可能与肾脏功能的下降有关，微炎症状态越明显，患者肾功能下降程度越明显。

综上，本研究发现FK506能够有效改善PNS患儿临床症状，同时可有效抑制高凝及微炎症状态。FK506对高凝状态的抑制作用可能与其对肾功能的改善机制无直接相关性，但FK506对hs-CRP的抑制作用可能与其对肾功能的改善机制有直接相关性。