雷公藤多苷联合泼尼松治疗小儿HSPN的Meta分析

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(1.首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050;2.首都医科大学附属北京世纪坛医院临床基因与细胞工程中心，北京 100038)

过敏性紫癜(henoch-Schonlein purpura，HSP)又称为自限性急性出血症，是一种以侵犯皮肤、毛细血管及其他器官的细小动脉为主的过敏性血管炎症[1]。过敏性紫癜性肾炎(henoch schonlein purpura nephritis，HSPN)则是由HSP引起的过敏性血管炎症在肾脏的表现[2]，其主要临床表现除皮肤紫癜、关节肿痛、便血等HSP症状外，并发血尿、蛋白尿等肾脏损害表现，多发生于皮肤紫癜后1个月内[3]。目前，我国HSPN在小儿肾脏疾病中的发生率仅次于急性肾炎与肾炎综合征，有30%～50%的HSP患儿发生HSPN，其高发年龄为5～10岁，男女比例为1.7:1[4]。对HSPN的治疗方案普遍采用糖皮质激素(如泼尼松)进行大剂量冲击治疗[5]。近年来我国的医务工作者采用雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TP)联合泼尼松对HSPN进行治疗，取得了可观的治疗效果，为明确该联合用药方案的临床可行性，本文对近10年内雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN方面的随机对照试验进行了地毯式检索，并对符合纳入标准的研究进行了荟萃(Meta)分析，进而评价该治疗方案的有效性，为HSPN的治疗方案提供合理化用药指导。

1资料与方法

1.1文献检索策略

以Cochrane制定的Meta分析文献检索策略为标准，在万方(Wanfang)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、维普(VIP)等中文数据库中以“雷公藤多苷”“泼尼松”“激素”“过敏性紫癜性肾炎”为检索词进行检索；在Pubmed等英文数据库中，以“Tripterygium glycosides”“Prednisone”“Hormone”“Henoch Schonlein purpura nephritis”为检索词进行检索，以各数据库建库至2018年1月为检索时间。

1.2文献纳入标准

1.2.1研究类型

以雷公藤多苷联合泼尼松治疗小儿HSPN的随机对照试验(RCT)试验为研究类型，文献需已公开发表，不限研究地域与文献文种。

1.2.2研究对象

研究对象应为经临床确诊的HSPN患儿，不限性别、民族与生活地域。

1.2.3治疗措施

观察组为口服雷公藤多苷与泼尼松进行联合治疗；对照组为仅口服泼尼松进行治疗。

1.2.4结局指标

各纳入文献的结局指标中需包含总有效人数、蛋白尿消退时间、血尿消退时间。

1.2.5排除标准

①观察类研究；②样本量小于10的研究；③细胞或动物等基础医学研究；④无法获得全文的文献；⑤未公开发表的研究；⑥数据经重复报道的文献；⑦病例报告、经验总结、文摘、综述类文献。

1.3统计学方法

以“随机对照临床试验的Meta分析规范报告(QUOROM)[6]”为参照标准，采用Rev Man 5.3对纳入的文献进行Meta分析。所有纳入文献以样本量、总有效人数、蛋白尿消退时间、血尿消退时间作为分析数据。检验文献间异质性的方法为Chi2检验，若P≥0.1、I2≤50%，说明文献间无异质性，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1、I2>50%，说明统计学异质性存在于各纳入文献之中，应采用随机效应模型进行分析，并需对造成统计学异质性的原因进行调查与分析。Meta分析的结果以森林图表示，纳入文献间发表偏倚的结果以倒漏斗图表示。以P<0.05表示组间存在统计学差异，P<0.01表示组间存在显著的统计学差异。

2结果

2.1各纳入文献的一般情况

经检索Pubmed、VIP、CBMdisc、CNKI、Wanfang各数据库，统计与本研究相关的文献共92篇。通过阅读题目及摘要而删除的文献，如文摘、综述、经验总结、观察类研究、无法下载全文、病例归纳、重复题录、实验与基础医学等文献共计80篇，对其余的12篇进行全文下载。经全文阅读后，删除非随机对照试验、结局指标与本研究不符、数据重复报道的文献共计6篇。最终纳入本研究的文献为6篇RCT文献，总样本量达到446例，其中最小样本量为42例，最大样本量为104例。见图1、表1。

图1筛选流程

Fig.1 Literature screening process

表1 纳入文献特征表Table 1 Characteristics of included literatures

2.2数据分析结果

2.2.1总有效人数的Meta分析

Chi2的结果显示，P=0.96(>0.1)，I2=0%(<50%)，说明各纳入文献间不存在异质性，因此采用固定效应模型进行分析。经雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN的总有效人数显著高于仅使用泼尼松治疗的HSPN患儿[WMD=1.21，95%CI：1.13～1.30，P<0.00001(<0.01)]，见图2。

2.2.2蛋白尿消退时间的Meta分析

Chi2的结果显示，P=0.72(>0.1)，I2=0%(<50%)，说明各纳入文献间不存在异质性，因此采用固定效应模型进行分析。经雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN的蛋白尿消退时间显著低于仅使用泼尼松治疗的HSPN患儿[WMD=-8.68，95%CI：-10.22～-7.15，P<0.00001(<0.01)]，见图3。

图2总有效人数的Meta分析森林图

Fig.2 Forest plots in Meta-analysis of total number of effective cases

图3 蛋白尿消退时间的Meta分析森林图

2.2.3血尿消退时间的Meta分析

Chi2的结果显示，P<0.00001(<0.1)，I2=98%(>50%)，说明各纳入文献间有异质性，因此采用随机效应模型进行分析。经雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN的血尿消退时间显著低于仅使用泼尼松治疗的HSPN患儿[WMD=-29.07，95%CI：-42.77～-15.36，P<0.0001(<0.01)]，见图4。

图4血尿消退时间的Meta分析森林图

Fig.4 Forest plots in Meta-analysis of hematuria subsiding time

3讨论

3.1对雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN的临床资料进行Meta分析的必要性

Meta分析是对具有相似研究目的、研究对象、研究方法又彼此独立的多个临床研究进行系统评价的循证医学方法[12]。近年来，我国的医务工作者对雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN进行了大量的临床观察，对此类资料进行Meta分析，不仅有利于降低单一研究的偶然性与片面性，更有利于对该治疗方案进行正确、准确、科学的评价。

3.2纳入文献间统计学异质性产生的因素分析

本研究对各纳入文献的总有效人数、蛋白尿消退时间进行Chi2检验显示，文献间不存在异质性；而对血尿消退时间的Chi2检验结果显示，各文献间存在显著的统计学异质性。通过对所有文献研究方法、研究内容的调查与分析，总结造成纳入文献间出现异质性的因素可能来源于以下几方面：①各研究中所使用的雷公藤多苷、泼尼松的用量与疗程不完全一致；②各研究中所使用的雷公藤多苷与泼尼松的生产厂家不完全一致；③各研究中的HSPN患儿所处的病程有所不同或未提及；④各研究中HSPN患儿的年龄范围、男女比例与其他所患有的基础疾病均不一致。

3.3雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN的疗效分析

雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤的根茎中分离的苷类混合物，其生物活性由二萜内酯、三萜、生物碱等多种成分协同产生[13-14]。该药不仅剔除了雷公藤诸多毒性成分，还保留了原药材免疫抑制、抗肿瘤、抗炎等生物特性，是目前市面上为数不多的非甾体免疫抑制剂，具有“中草药激素”的美称[15-16]。目前，雷公藤多苷常用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、系统性红斑狼疮、器官移植术后排斥反应等疾病[17-18]。泼尼松是一种天然存在的、可人工合成的糖皮质激素[19]，长期、大量应用泼尼松会引起肥胖、痤疮、血糖升高、水肿、低钾血症、骨质疏松、股骨头坏死等严重不良反应[20]。因此，在治疗HSPN的过程中，探寻能够减少泼尼松用量且有效治疗方案是目前的研究重点与热点。

经Meta分析结果可知，HSPN患儿在口服雷公藤多苷与泼尼松治疗30d以上时，其蛋白尿消退时间、血尿消退时间显著低于仅口服泼尼松的HSPN患儿(P<0.01)，而总有效人数显著高于仅口服泼尼松的HSPN患儿(P<0.01)。由此可见，雷公藤多苷联合泼尼松可显著减短HSPN患儿的蛋白尿消退时间及血尿消退时间，并显著提高总有效人数，其治疗效果显著优于单用泼尼松的HSPN患儿。

诚然，本文仅通过Meta分析肯定了雷公藤多苷联合泼尼松治疗HSPN的疗效，但并未对两药联用改善肾脏功能的作用机制进行研究与探讨。今后，本课题组将围绕此方向进行深入研究，以期为HSPN的临床用药方案提供可靠的数据支持。