铜绿假单胞菌血流感染临床特点和死亡危险因素分析

王一栋 王双双 郑永克

铜绿假单胞菌广泛分布于自然界及人和动物机体皮肤及肠道中，是一种常见的条件致病菌，具有强大的获得耐药性和克隆传播能力，多重耐药、全耐药铜绿假单胞菌呈世界流行性，已成为我国医院感染最重要的病原菌之一［1］。该菌所致的医院感染以下呼吸道感染最为常见，腹腔感染次之，再次为血流感染。2011年度细菌耐药监测数据显示［2］，我国13家医院铜绿假单胞菌占监测细菌的第4位，而血流感染的病原菌中，铜绿假单胞菌位于第6位。本院2016年铜绿假单胞菌位于血流感染分离菌的第8位。铜绿假单胞菌血流感染常发生于危重患者，一旦发生，则严重威胁患者生命，预后较差［3］。本文探讨铜绿假单胞菌血流感染的临床特点、死亡危险因素及其预后的关系。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月至2016年12月温州市中心医院68例铜绿假单胞菌血流感染患者的临床资料。纳入标准：≥1次血培养铜绿假单胞菌阳性，并达到血流感染诊断标准［3］。若患者多次血培养阳性，则取第1次阳性时的资料。根据患者28d预后分为死亡组及存活组。糖皮质激素治疗定义为泼尼松龙≥20mg/d，时间＞7d。抗菌药物暴露定义为发病前2周内使用抗菌药物＞5d。治疗方案里各种抗菌药物使用时间＞48h。

1.2 方法 （1）收集资料：患者人口学资料、基础疾病、2周内抗菌药物暴露、糖皮质激素及免疫抑制剂应用、手术、有创机械通气、血液透析、2周内深静脉置管、导尿管等；感染发病时间、合并感染情况、发病时临床表现及实验室指标（白细胞、C反应蛋白、血小板等）；以发病时急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分用于评估病情严重程度；细菌耐药性及药敏分析；抗菌药物治疗方案及患者临床预后。（2）细菌鉴定及药物敏感试验：采用VITEK2-COMPACT全自动微生物分析系统（法国生物梅里埃公司）鉴定铜绿假单胞菌。68例非重复铜绿假单胞菌采用K-B纸片法进行药物敏感试验，结果参照美国临床实验室标准化委员会（CLSI）标准（2011）［4］，质控菌株为铜绿假单胞菌ATCC278530。

1.3 统计学方法 采用SPSS24.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，用t检验；非正态分布用非参数检验；计数资料比较用χ2检验；多因素分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 铜绿假单胞菌血流感染患者的基本特点 68例患者中男39例，女29例；年龄22～92岁，平均（62.2±13.7）岁。科室分布ICU最多，44例（64.7%），其次为RICU 10例（14.7%）和干部病房8例（11.8%）。68例患者中，2周内抗菌药物暴露42例（61.8%）；有糖皮质激素治疗史22例（32.4%）；3个月内曾使用免疫抑制剂12例（17.6%）。1个月内曾有手术史30例（44.1%）；有创机械通气41例（60.3%）、血液透析15例（22.1%）；2周内62例（91.2%）患者曾有≥1种侵入性操作，包括深静脉置管52例（76.5%）、鼻胃管50例（73.5%）及导尿管52例（76.5%）。

2.2 铜绿假单胞菌血流感染的临床特点 患者发生血流感染前住院时间3～87d，平均（15.7±13.2）d。血培养铜绿假单胞菌阳性同时合并的病原菌有：大肠埃希菌3例（4.4%）、凝固酶阴性葡萄球菌2例（2.9%）、白色假丝酵母菌2例（2.9%），金黄色葡萄球菌1例（1.5%）。患者伴发≥1处铜绿假单胞菌感染病灶，最常见是下呼吸道感染（52.1%），其次是泌尿道感染（25.6%）、腹腔感染（5.8%）、神经系统感染（5.4%）。导管及留置针相关血流感染8例（11.8%）。

2.3 临床表现及实验室检查 见表1。

表1 铜绿假单胞菌血流感染患者的临床表现及实验室检查

2.4 死亡危险因素分析 见表2。

表2 铜绿假单胞菌血流感染患者死亡危险因素分析［n（%）］

2.5 铜绿假单胞菌的耐药性分析 见表3。

表3 68珠血流感染铜绿假单胞菌药敏试验结果［株（%）］

3 讨论

铜绿假单胞菌血流感染具有高发病率、死亡率的特点，相较于其他非条件致病革兰阴性菌，铜绿假单胞菌血流感染患者给予不恰当的治疗方案，不仅可导致不良预后，且可引起获得性耐药而限制后续用药［4］。铜绿假单胞菌血流感染以ICU为主，且单因素分析发现死亡组中患者入住ICU的比例明显高于存活组，这与ICU患者原发病危重、APACHEⅡ评分高、住院时间长、长时间使用广谱抗生素、有创机械通气等因素有关，这与以往研究基本一致［5-6］。血流感染患者初始症状多为高热，体温可＞40℃。本文中98.5%的患者出现发热，与文亚坤等报道相似［6］。血常规也多出现白细胞升高或降低，C反应蛋白升高等特点，这些临床征象为初始经验性治疗提供依据。既往研究显示，呼吸道、导管、腹腔、泌尿道及手术切口等为铜绿假单胞菌血流感染的常见来源［7］。本资料中感染相关来源为下呼吸道、泌尿道、腹腔、导管及留置针、腹腔和神经系统等，其中下呼吸道占52.1%。

铜绿假单胞菌在医院环境及人的皮肤及肠道中的定植是导致病原菌传播发病的重要危险因素，呼吸机表面、气管内套管均可成为定植位点。本资料中4年内发生68例院内获得性铜绿假单胞菌血流感染，主要集中在ICU，流行病学角度考虑存在院内病原菌的传播和流行情况，提示加强院感控制的极度重要性。本资料患者的有创机械通气，机械通气导致铜绿假单胞菌非标感染发生增高，可能也成为血流感染的入侵途径，因此机械通气也是铜绿假单胞菌血流感染重要的诱发因素之一。另外，糖皮质激素应用、分离细菌前住院时间长、2周内抗菌药物暴露是铜绿假单胞菌血流感染最常见的诱发因素，与以往报道结果一致［5，7］。

铜绿假单胞菌血流感染的死亡率高，既往研究报道23.5%不等，本资料为29.4%。本资料显示，发病前糖皮质激素应用、APACHEⅡ评分高、感染性休克是铜绿假单胞菌血流感染患者死亡的独立危险因素，与以往报道相符［8］。本资料还显示，死亡组发生血流感染时发生感染性休克的比例明显高于存活组，且死亡组APACHEⅡ评分明显高于存活组。病情的严重程度，如APACHEⅡ评分高、感染性休克预示铜绿假单胞菌血流感染患者预后不良。

虽然近10年来铜绿假单胞菌的耐药率变化不大，但铜绿假单胞菌耐药性强，耐药机制复杂，除具有多种天然耐药机制和获得性耐药机制外，还有适应性耐药机制［9-10］。根据2011年CARES的监测数据，我国13家教学医院中，该菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别为22.1%及29.3%；对头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦的耐药率分别为15.5%及16.0%；对头孢他啶、头孢吡肟的耐药率分别为15.6%及12.5%；对阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率为10.3%、17.9%及18.6%［2］。本资料中，亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶的耐药率分别为36.8%、28.1%及23.5%，均高于全国水平；而对阿米卡星的耐药率最低，为4.4%，低于全国水平的14.1%［9］。细菌耐药性对预后的影响尚存在争议，有学者报道多重耐药并非铜绿假单胞菌血流感染死亡的独立危险因素［11］，而有学者报道结果与之相反［12］。本资料显示，多重耐药是死亡的独立危险因素。

目前治疗MDR-PA感染的常用抗菌药物有头孢他啶、含舒巴坦或他唑巴坦的酶复合制剂、碳青霉烯类、喹诺酮类和氨基糖苷类等。含舒巴坦或他唑巴坦的复合制剂对铜绿假单胞菌具有较强的抗菌活性，国内多使用头孢他啶或哌拉西林他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦治疗铜绿假单胞菌。由于铜绿假单胞菌复杂的耐药机制，治疗过程中易获得性耐药，故联合用药治疗铜绿假单胞菌感染逐渐成为共识［13-14］。依据本资料药敏结果，哌拉西林他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦或头孢他啶联合阿米卡星或左氧氟沙星治疗铜绿假单胞菌感染比较合适。

总之，发热、白细胞升高或减少、C反应蛋白升高等为铜绿假单胞菌血流感染的主要临床特点。铜绿假单胞菌血流感染死亡率较高，发病前糖皮质激素治疗、感染性休克、APACHEⅡ评分高是铜绿假单胞菌血流感染患者死亡的独立危险因素。