非布司他对痛风患者尿α1-MG β2-MG MCP-1的观察研究

严婷婷 叶俏⋆ 莫娟芬

痛风是尿酸盐沉积所致的关节病，与嘌呤代谢紊乱与尿酸排泄减少所致的高尿酸血症相关［1］，可伴发急性肾损伤［2］、慢性肾脏病［3］，尿酸性尿路结石等肾脏病变。高负荷的尿酸结晶沉积在肾小管及髓质内造成早期肾脏损伤，表现为尿α1-MG、尿β2-MG升高。非布司他与别嘌呤醇通过抑制尿酸合成降低血尿酸达到治疗痛风的目的。作者通过对尿α1-MG、尿β2-MG、尿MCP-1指标的检测，观察非布司他与别嘌呤醇降尿酸对痛风患者肾小管功能的影响及评估MCP-1在痛风性肾病中的意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年3月至2017年1月本院符合标准的痛风患者61例。入选标准：（1）临床确诊痛风。（2）MDRD公式计算肾小球滤过率（GFR）＞90 ml/（min·1.73m2）。（3）降尿酸治疗前检测尿 α1-MG、尿β2-MG不同程度升高。（4）签署知情同意。排除标准：（1）服用影响尿酸代谢药物，如利尿剂、环胞素、他克莫司、吡嗪酰胺、阿司匹林、氯沙坦等。（2）血糖、血压控制稳定。（3）排除恶性肿瘤、结缔组织病等。

1.2 方法 61例患者，采用简单随机分为3组。非布司他组（A组）：23例，非布司他片40mg/d；别嘌呤醇组（B组）：20例，别嘌呤醇0.1g/d起用，逐渐加量（1个月内）至0.3g/d降尿酸治疗；对照组（C组）：18例，低嘌呤饮食宣教，口服碳酸氢钠片1g，3次/d。详细记录患者病史、用药情况、合并症，所有患者嘱低嘌呤饮食，口服碳酸氢钠片1g，3次/d，痛风急性期发作给予短期止痛治疗。尿液α1-MG应用德国西门子BNII特定蛋白仪及配套试剂盒采用免疫比浊法测定；尿液β2-MG应用美国雅培公司生化分析仪及西班牙Biosystems SA生产的试剂盒采用免疫比浊法测定；MCP-1采用美国ThermoScientific紫外分光光度计及上海巧伊生物科技公司生产的试剂盒进行酶联免疫吸附测定。检测程序按照试剂说明书操作。

1.3 观察指标 比较三组患者0周、4周、24周检测血常规、肝功能、肾功能、尿液α1-MG、尿液β2-MG、尿液MCP-1指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组内比较用重复测量的多因素方差分析，组间比较用方差分析，计数资料比较用χ2检验，相关性分析采用pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 2例因关节炎反复发作不能耐受，未规律服药，另1例失访。58例患者中男54例，女4例；平均年龄（56.14±14.04）岁。痛风病程（4.2±2.77）年。合并高血压病34例，合并2型糖尿病12例，合并肾结石17例，各组间一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。药物服用期间未见明显不良反应。

2.2 三组患者血尿酸、尿α1-MG、尿β2-MG、尿MCP-1比较 治疗后组内比较差异有统计学意义（F=59.89，P＜0.01）；4周、24周时三组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；其中组间两两比较提示：24周时A组与B组比较（P＞0.05），A组与C组比较（P＜0.01），B组与C组比较（P＜0.05）。治疗后尿α1-MG组内比较差异有统计学意义（F=17.7，P＜0.01），组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；4周、24周时三组间比较差异均有统计学意义，其中两两比较提示：24周时A组与B组比较（P＜0.01），A组与C组比较（P＜0.01），B组与C组比较（P＞0.05）。见表1。治疗后尿β2-MG组内比较差异有统计学意义（F=5.58，P＜0.01）；4周时三组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），24周时三组比较差异统计学意义（P＜0.01）。三组间两两比较提示：24周A组与B组比较（P＜0.05），A组与C组比较（P＜0.01），B组与C组比较（P＞0.05）。治疗后尿MCP-1组内比较差异有统计学意义（F=25.97，P＜0.01），4周、24周时三组间比较差异有统计学意义。三组间两两比较提示：24周时A组与B组比较（P＜0.05），A组与C组比较（P＜0.01），B组与C组比较（P＜0.01）。见表 1。

表1 三组在不同时间点检测指标比较（±s）

表1 三组在不同时间点检测指标比较（±s）

0周4周尿MCP-1(pg/mL)A组 104.37±11.75 487.81±71.99 21.08±8.87 0.74±0.64 207.01±87.67 318.35±68.3 10.71±6.39 0.31±0.37 123.93±36.4 312.11±56.56 8.25±4.17 0.25±0.19 84±27.42 B组 109.05±12.31 505.63±83.41 22.87±13.04 0.8±0.56 181.47±88.83 442.3±90.18 15.16±8 0.56±0.5 141.16±75.01 320.61±56.41 15.15±8.11 0.52±0.4 133.32±60.43 C组 105.39±13.34 498.92±92.58 20.12±7.41 0.61±0.6 190.01±86.63 473.03±70.74 18±9.31 0.64±0.56 194.73±98.98 464.18±70.68 18.11±10.34 0.57±0.39 197.61±85.09 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01组别24周GFR(mL/min/1.73m2)血尿酸(μmol/L)尿α1-MG(mg/L)尿β2-MG(mg/L)尿MCP-1(pg/mL)血尿酸(μmol/L)尿α1-MG(mg/L)尿β2-MG(mg/L)尿MCP-1(pg/mL)血尿酸(μmol/L)尿α1-MG(mg/L)尿β2-MG(mg/L)

2.3 不同时间点尿MCP-1与尿α1-MG、尿β2-MG的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示：0周、4周、24周时尿液MCP-1与尿液α1-MG、尿液β2-MG水平均呈正相关，见表2。

表2 不同时间点尿MCP-1与尿α1-MG、尿β2-MG的相关性分析

3 讨论

痛风是临床常见疾病，在关节炎发病前高尿酸血症常存在已久。高负荷的尿酸结晶在肾小管及髓质内沉积可造成早期的肾脏损伤，但由于肾脏有较强的代偿能力，常规肾功能指标（血肌酐、尿素氮、GFR）对早期肾功能损伤的评估敏感性差，临床上常选用尿液α1-MG、β2-MG评价痛风患者早期肾小管功能的异常［4-5］。

本资料结果显示，非布司他组治疗痛风24周后患者尿液中α1-G、β2-MG较治疗前下降，且与嘌呤醇组、对照组比较差异有统计学意义，提示非布司他治疗痛风有助于受损的肾小管功能恢复，更长期肾小管功能影响有待进一步观察。别嘌呤醇与非布司他均是痛风降尿酸治疗的一线推荐药物［6-7］。近年研究表明非布司他在降尿酸疗效和安全性上优于别嘌呤醇［8-10］，并在合并慢性肾脏病的痛风患者中更显优势［11-12］。非布司他是选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，有别于别嘌呤醇的肾脏单途径排泄，其在经肝代谢后的非活性物质可以通过肾脏、粪便及胆汁多通道排泄。因此，非布司他降尿酸的高效性及代谢途径被认为是有助于肾功能稳定的重要原因。

除此以外，非布司他抑制黄嘌呤氧化酶的其他作用正在被进一步研究，这可能成为痛风患者肾功能获益另一影响因素。Fukui等［13］学者通过非布司他减少活性氧代谢物的衍生物并降低生物抗氧化能力的研究认为非布司他参与体内的氧化应激反应。Kataoka等［14］发现非布司他可减少痛风小鼠的肝损伤和肺损伤，从而认为非布司他具有诱导炎症细胞死亡的潜力。另有研究对痛风小鼠模型使用非布司他，发现非布司他减少活性氧类的生成，从而避免炎症反应及血管损伤，故能维持肾功能稳定，并提出黄嘌呤氧化酶的抑制可能是治疗肾脏缺血再灌注损伤的新靶点［15］。

MCP-1是炎症性疾病中单核细胞调控的重要趋化因子，正常肾组织仅表达微量MCP-1，但在高血压肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎的肾脏组织内MCP-1的表达明显增加，从而引导单核细胞至局部参与炎症反应［16］。本资料提示，患者治疗前后不同时间点尿MCP-1含量与尿α1-MG、β2-MG水平均呈正相关，对尿MCP-1检测可能成为肾小管功能评估的另一有效指标。另外，MCP-1在痛风患者中的异常分泌可能参与痛风性肾病的进程，而对MCP-1抑制或能成为炎性肾病的治疗新方案［17］。

痛风治疗中肾功能影响是不可回避的问题，通过对尿液α1-MG、β2-MG、MCP-1指标的评估认为非布司他能改善高尿酸血症引起的肾小管功能损伤，从而保护肾脏，有益于痛风患者肾脏预后。