恶性肿瘤的中医毒瘀病因病机与DNA损伤修复相关性研究

葛玉红 陈云志 吴大梅 曹峰 李军 王文静 高洁

【摘 要】 中医认为毒瘀与肿瘤的发生发展密切相关，现代医学认为机体的DNA损伤及修复缺陷致损伤的DNA过多积累是恶性肿瘤形成的重要因素，两者均提示机体因有害物质积聚从而导致癌变。基于此，笔者提出恶性肿瘤中医毒瘀病因病机与DNA损伤修复相关的假说。

【关键词】 毒瘀；病因病机；恶性肿瘤；DNA损伤修复

【中图分类号】R273 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2018）03-0001-03

Abstract：Traditional Chinese Medicine（TCM） regards toxin and blood stasis play a key role in the formation and development of cancers. Studies have shown that DNA damage and the lack of DNA damage response is strictly interconnected with cancer.Based on the known knowledge，a hypothesis on the correlation between cancers stasis-toxin accumulation etiology and pathogenesis and the DNA damage response is proposed in this article.

Keywords：Toxin-stasis； Etiology and Pathogenesis；Cancer； DNA Damage Response

恶性肿瘤包括来源于上皮组织的癌、来源于间叶组织的肉瘤以及癌肉瘤等。作为严重威胁人们健康和生命的疾病，恶性肿瘤发病率和死亡率不断增加，数据统计显示，2011年中国恶性肿瘤新發病例约337.2万例，死亡病例约211.3万例[1]；2012年为新发病例约358.6万例，死亡病例约218.7万例[2]；2013年新发病例增加到约368.2万例，死亡病例增加到约222.9万例[3]。而目前恶性肿瘤化疗药物出现的耐药性问题，使得恶性肿瘤的防治形式更加严峻，因此寻找具有非交叉耐药特性的新药或靶向治疗方面或者发掘中国传统中药的抗肿瘤作用，则更为迫切。挖掘研究中国传统中药的抗肿瘤作用，需以中医肿瘤病因病机理论的新阐释为基础。中医恶性肿瘤病因病机理论的新阐释离不开日益发展的现代生物科学技术的支撑，据此，笔者试对恶性肿瘤的中医病因病机与DNA损伤修复进行探讨。

1 DNA损伤修复反应机制与恶性肿瘤

外界环境中有害的化学物质、紫外线以及电离辐射，正常代谢反应产生的自由基，因细胞分裂所致的端粒缩短，原癌基因被激活后所产生DNA复制压力以及抑癌基因失活等均可造成DNA损伤[4]。DNA损伤后，在DNA损伤识别因子的指引下，DNA损伤修复募集因子将DNA损伤修复因子招募到损伤地点。为了快速地修复损伤的DNA，复杂细胞网络共同构成了DNA损伤修复反应机制，里面包含着大量动态层级有序可相互协调的通路，这些通路能够识别DNA损伤和应答DNA损伤修复反应蛋白和蛋白质复合体[5]。DNA双螺旋结构损伤修复机制有多种，分别是核苷酸切除：用于修复过长的引起DNA双螺旋结构扭曲的单链损伤；碱基切除修复：针对核苷酸去氨基化、氧化或甲基化引起的碱基异构；错配修复：作用于非Watson-Crick碱基配对形成导致的双链DNA螺旋扭曲；DNA双链断裂修复，包括同源重组和非同源末端连接[6]。

如果DNA损伤修复反应缺损，损伤的DNA过多累积，可出现完全失控的细胞分裂，导致恶性肿瘤的发生，这是肿瘤的发生机制；也可出现细胞调亡，以清除不可修复的细胞，避免了肿瘤的产生，针对肿瘤细胞的化疗药物因此而起到治疗作用。

蛋白质翻译后修饰在DNA损伤修复反应中起重要作用，涉及到DNA损伤修复反应因子的募集以及在损伤位点的停留[7]。聚腺苷二磷酸核糖基化（poly（ADP-ribosyl） ation，PARylation）是蛋白质翻译后修饰的一种方式。聚腺苷二磷酸核糖基化作为信号募集修复蛋白质到DNA损伤位点，促进损伤位点蛋白质的稳定和保留[8-9]。

聚腺苷二磷酸核糖基化由聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly （ADP-ribose）polymerases，PARPs）催化完成。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族中的PARP1是碱基切除修复和单链断裂修复核心部分，PARP1抑制剂可诱导碱基损伤和单链断裂，PAPR1功能缺失的细胞中单链损伤无法及时修复，可在DNA复制叉处累积成为双链损伤；PARP1还被认为在DNA双链断裂修复中起关键的作用[8]：PARP1抑制剂既可发挥抗肿瘤作用，又可协同肿瘤化疗药物增强疗效。PARP1则以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）为底物，水解产生ADP-核糖基以完成目标蛋白的聚腺苷二磷酸核糖基化，这是抗肿瘤药物PARP-1抑制剂的作用靶点。

2 中医毒瘀病因病机与恶性肿瘤

中医认为疾病的产生的基础是正气不足，与六淫、七情、饮食、劳逸和禀赋等有关。现代医家结合临床实践，提出关于恶性肿瘤中医病因病机的新理论。在这些理论中，医家多认为恶性肿瘤的发生发展与毒（癌毒）、瘀毒、毒瘀互结等病因病机密切相关。

毒邪作为致病因素，可外来，可内生，外感之毒包括疫疠、六淫和有毒物质，如王冰注《素问·五常政大论篇》曰：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也”；内生之毒因邪甚或邪蕴而生，也可继发其他邪气而成，如《金匮要略心典》曰：“毒，邪气蕴结不解之谓。”毒邪是疾病发生的重要病因，如《中藏经》曰：“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒不流则生矣……”；毒邪致病，起病迅速，变化多端，极易内攻脏腑，可致病情危重[10]，根据毒邪的致病特点和恶性肿瘤发病性质，毒邪在恶性肿瘤的发生和进展中起主要作用。

张明[11]根据毒邪的邪甚与蓄积蕴久的特征，认为恶性肿瘤属毒邪为患，是人体在毒邪的作用下，各脏腑功能严重失调的结果。熊墨年[12]则认为促癌之毒包括六淫之毒和内生邪毒，最常见的是热毒、湿毒、痰毒。在毒邪理论基础上细化出了癌毒理论，周仲瑛提出癌毒是毒邪的一种，癌毒内阻是肿瘤发生的关键；体内邪盛而生癌毒，导致发生肿瘤的一种特异性因子，癌毒与痰浊、瘀血、湿浊、热毒等病理因素胶结存在、互为因果，亦可兼夹转化、共同为病[13]。

结合癌毒，医家又提出新的病因病机，即毒与其他致病因素相互聚结，最常见的是瘀邪。因为恶性肿瘤症状之一是肿块，肿块作为有形物质，离不开瘀血壅滞。贾英杰[14]提出“毒瘀互结”论，“毒”、“瘀”贯穿于恶性肿瘤的病程始末，三焦气机的升降出入失常，毒邪积聚，入络入血，产生癌症发生发展关键病理-“毒”、“瘀”；蔡小平等[15]将癌症的病因病机概括为“瘀毒”，瘀与癌毒同源互生，癌症离不开癌毒和血瘀的环境条件；郑伟达[16]提出癌症瘀毒论，认为癌症的主要病因是“瘀”加“毒”，瘀毒互结，癌症发生发展的过程中，瘀和毒相互影响，相互胶着。《医林改错》中，王清任云：“氣无形不能结块，结块者必有形之血也”；毒邪致病则发病猛烈，病情变化快，严重损伤脏腑气血：依据毒瘀的致病特点，不论瘀、毒单独作用于机体，还是毒瘀相互胶结致病，都与恶性肿瘤的发生发展密切相关。

3 中医毒瘀与DNA损伤修复缺陷相关

毒瘀作为病因病机，与机体的相互作用不仅导致了肿瘤产生，还导致如肝衰竭、代谢综合征、慢性肾炎等疾病的发生。现代医家认为在毒瘀致病的复杂过程中，存在着中间环节，也正是因为这个中间环节，使得毒瘀导致不同疾病的产生，而对这些中间环节的研究则离不开现代生物技术的支持和发展。陈玉龙[17]认为毒瘀等涉及到肿瘤发生和发展的微环境、肿瘤微环境中的信息传递、细胞信号转导，推测肿瘤病人整体内环境、肿瘤微环境和肿瘤细胞内部都存在毒瘀等相应的分子或分子网络改变；郭文鹏等则通过对膀胱癌的研究，认为毒瘀与肿瘤细胞有氧糖酵解代谢异常及其对细胞微环境改变有关[18]。以上不管是肿瘤的微环境及信号传导，还是肿瘤的细胞代谢，都未涉及与肿瘤发生相关的DNA损伤及所产生的DNA损伤修复反应缺陷。

中医认为毒瘀在脏腑经络积聚致恶性肿瘤产生，现代医学认为机体的DNA损伤及修复缺陷致损伤的DNA过多积累是恶性肿瘤形成的重要因素，两者均提示机体因有害物质积聚从而导致癌变，我们假设机体的DNA损伤及损伤修复机制缺陷可能与毒瘀相关。毒瘀与机体之间存在着怎样的相互作用，即其中间环节，或许可以通过DNA损伤修复反应机制的研究来明确。DNA损伤修复反应机制是极其复杂，但是可以肯定的是聚腺苷二磷酸核糖基化及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA损伤修复反应机制中起重要作用，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶又离不开底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，据此，笔者推测毒瘀可能以此为作用靶点。

4 小结

文章论述恶性肿瘤中医毒瘀病因病机与DNA损伤修复反应相关机制，并提出恶性肿瘤中医毒瘀病因病机与DNA损伤修复反应相关的假说，推测中医毒瘀对机体作用的靶点，希望通过相关的中药的治疗作用研究进行阐明和验证，以期对中医肿瘤病因病机研究地多学科合作和现代化尝试，发展关于恶性肿瘤中医毒瘀病因病机的新认识。

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（收稿日期：2017-12-24 编辑：程鹏飞）