血清胆红素变化对心脏再同步化治疗术后反应性预测的价值

张灿，陈康玉，王齐，鲍佩，丁晓梅，严激

[中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)心内科，合肥 230001]

慢性心力衰竭患者中肝功能异常很常见，最多见为胆红素升高明显[1-2]。血清胆红素水平与血流动力学改变关系密切，心力衰竭患者血清胆红素水平升高，被认为与心血管不良事件及死亡率密切相关[3]。近年来，随着心脏电子植入装置治疗快速发展，特别是心脏再同步化治疗(CRT)可以改善患者症状，提高活动耐量，改善心功能，降低心源性死亡率及心力衰竭再住院率[4-6]。但目前对于血清胆红素水平与心力衰竭患者CRT术后反应性的研究较少，本文旨在探讨CRT术后患者血清胆红素水平变化与CRT疗效的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2015年1月到2016年6月因慢性心力衰竭在我院行CRT植入的患者。纳入标准：(1)慢性心力衰竭患者规范化药物治疗后心功能Ⅲ—Ⅳ级；(2)窦性心律或心房颤动；(3)左室射血分数(LVEF)≤0.35；(4)QRS时限≥120 ms。排除标准：(1)胆囊结石、胆囊炎等胆道梗阻性疾病；(2)病毒性肝炎，肝硬化，肝脏肿瘤等；(3)胰腺炎，胰腺肿瘤；(4)其他所致胆红素升高的原因，如药物、溶血等。最终入选124例患者，收集所有患者术前病史资料，如血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)及心功能分级(NYHA)等。所有患者均行心脏彩色多普勒超声、十二导联心电图检查。术后1年随访时行心脏彩色多普勒超声检查，并检测患者血清TBIL、DBIL、IBIL。

1.2 胆红素检测 清晨空腹抽取静脉血5 mL，由日本日立全自动生化分析仪检测血清TBIL、DBIL、IBIL。

1.3 CRT植入 采用常规的经心脏静脉途径，行左锁骨下心脏静脉穿刺或头静脉切开，穿刺成功后行冠状静脉窦插管和逆行造影，充分显示心脏静脉的各属支，将左心室电极导线优先植入侧静脉或侧后静脉(均成功植入)。常规测试和10 V高压起搏测试后，应用常规方法将右心室导线置于心尖部或间隔部，右心房导线置于右心耳处。测试完毕后，连接脉冲发生器，埋置于左胸前皮下或肌层囊袋内，逐层缝合切口。

1.4 CRT疗效评价 CRT有反应：通过术后1年心脏超声随访，满足左室收缩末期容积(LVESV)缩小≥15%或左室射血分数(LVEF)绝对值增加≥5%。CRT无反应：术后1年LVESV缩小<15%或LVEF绝对值增加<5%。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入研究124例患者，根据CRT疗效评价，分为CRT有反应组(83例)和CRT无反应组(41例)，两组患者基线资料见表1。

2.2 CRT术后有反应组与无反应组血清胆红素水平变化比较 CRT治疗有反应率为66.9%。计算两组术后胆红素与术前胆红素差值，并进行组间比较，CRT有反应组血清总胆红素的变化(ΔTBIL)及间接胆红素的变化(ΔIBIL)较无反应组差异有统计学意义(P=0.008,P=0.016)。见表2。

2.3 logistic回归分析 本次研究以124例患者资料为样本，CRT反应状况为因变量，赋值1=CRT有反应组，2=CRT无反应组。以前述单因素分析(表1,2)中P<0.05的指标性别、缺血性心肌病(ICM)、左束支传导阻滞(LBBB)、肺动脉压(SPAP)、ΔTBIL、ΔIBIL因素为自变量，建立logistic回归模型。各变量赋值参见表3。回归过程采用前进法以进行自变量的选择，设定α=0.05。回归结果：共有性别、ICM、LBBB、ΔTBIL 4个变量被保留入回归方程(P<0.05，广义决定系数R2=0.256)。logistic回归分析提示，性别是CRT有反应的预测因子(OR=0.250，95%CI：0.071～0.874，P=0.030)，ICM是CRT有反应的预测因子(OR=8.535，95%CI：2.113～34.471，P=0.003)，LBBB是CRT有反应的预测因子(OR=0.233，95%CI：0.095～0.573，P=0.002)，ΔTBIL是CRT有反应的预测因子(OR=1.073，95%CI：1.006～1.144，P=0.033)，见表4。

表2 CRT有反应组与无反应组胆红素水平变化比较

注：ΔTBIL为术后总胆红素与术前总胆红素差值，ΔDBIL为术后直接胆红素与术前直接胆红素差值，ΔIBIL为术后间接胆红素与术前间接胆红素差值

表3 logistic回归模型自变量赋值

表4 多因素非条件logistic回归分析结果

表1 CRT有反应组和CRT无反应组基线资料比较

注：NYHA为纽约心脏病协会，ICM为缺血性心肌病，Af为心房颤动，NT-proBNP为氨基末端B型利钠肽前体，LBBB为左束支传导阻滞，SPAP为肺动脉收缩压，LVEDV为左室舒张末期容积，LVESV为左室收缩末期容积，LVEF为左室射血分数，ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂，ARB为血管紧张素受体拮抗剂，β-blocker为β受体阻滞剂，TBIL为总胆红素，DBIL为直接胆红素，IBIL为间接胆红素

3 讨论

近年来，胆红素在各种慢性疾病中的作用越来越受到重视，如胆红素的抗氧化、抗炎症、抗增殖以及抗内皮功能障碍等[7-8]。在慢性心力衰竭患者中常合并肝功能异常，最常见也表现为血清胆红素升高，而肝功能其他指标如丙氨酸氨基转移酶，乳酸脱氢酶无明显升高[9]。

多项研究表明，血清胆红素水平升高与心力衰竭患者的全因或心脏死亡风险增高有关[10-13]。Ambrosy等[14]研究提示基础总胆红素升高和住院期间总胆红素升高与全因死亡率和合并心血管死亡或再次因心力衰竭住院的风险增加有关。有研究提示[15]，慢性心力衰竭患者急性加重期总胆红素水平是远期死亡的独立预测因子，随总胆红素水平升高，远期病死率增加(P=0.038)。国内有研究对慢性心力衰竭急性加重患者进行回顾性分析[16]，多因素分析显示总胆红素水平和利钠肽是死亡的独立预测因子(P值分别为0.038、0.027)，并且相关性分析显示总胆红素水平与右室内径、左室舒张末期内径明显相关(r分别为0.34、0.23)。对于慢性心力衰竭患者急性加重时，血清总胆红素水平升高预测其远期病死率增加。

另有研究发现[17]，心力衰竭患者CRT术后随访期总胆红素降低的慢性心力衰竭患者，左室舒张末期直径显著降低，平均射血分数明显增加；而在总胆红素升高的患者，在随访前后心脏彩色多普勒超声各指标并无明显变化，同时，随访期总胆红素水平降低的患者CRT术后心源性死亡率及心力衰竭再住院率更低(P=0.018)。本研究提示CRT有反应的患者，随访1年后血清ΔTBIL及ΔIBIL较无反应组差异有统计学意义(P=0.008，P=0.016)。同时logistic回归分析显示，随访期内总胆红素水平的降低，是CRT反应性的独立预测因子(OR=1.073，95%CI：1.006～1.144，P=0.033)。心力衰竭患者CRT术后血清总胆红素的降低是反映CRT术后心功能变化的重要血流动力学指标，考虑可能是心功能改善，中心静脉压降低，肝血流量改善所致[17-18]。

本研究结果表明，慢性心力衰竭患者CRT术后有反应组血清总胆红素水平明显降低，并且血清总胆红素的降低是CRT有反应的独立预测因子。因此，血清胆红素降低可作为评估CRT反应性的一种实用的临床工具。