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透明质酸与非淄体抗炎药治疗膝骨性关节炎的疗效分析

2018-09-14段佳忠,陈柳柳,张江辉

遵义医科大学学报 2018年4期
关键词:塞来透明质胃肠道

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是中老年人群最常见的疾病之一,它是一种以关节软骨退行性改变为核心,累及骨质并包括滑囊、关节囊及关节其它结构的全方位、多层次、不同程度的慢性炎症。对于早中期KOA患者而言,其治疗可根据情况选择保守治疗(药物、关节腔内注射透明质酸、理疗等)或者膝关节单间室置换、胫骨高位截骨等手术治疗。不过,无论膝关节单间室置换或者胫骨高位截骨,其手术总费用昂贵,故绝大多数早中期KOA患者都将保守治疗作为首选。

在现有的保守治疗方式中,非淄体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs)因其效果确切,获得了大多数学者的推荐[1-2],但是其对于胃肠道和心血管方面的不良反应也是不可忽视的。透明质酸(hyaluronic acid,HA)可以通过增加滑液粘弹性保护关节软骨,减少摩擦,对缓解KOA引起的疼痛有很好的效果,但是目前对于关节腔内注射HA的作用存有争议。一些大型的荟萃分析认为其和安慰剂相比并没有让患者更多的获益[3-5]。通过查阅文献,我们发现目前对比口服NSAIDs和关节腔注射HA治疗早中期KOA效果的文献很少,因此,我们对2016年1~9月于我科门诊经治的KOA患者进行比较研究,意在发现上述两种保守治疗方式是否存在效果上的差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料与分组方法 本研究纳入了2016年1~9月在我科门诊就诊的KOA患者210例,利用计算机产生的随机数字,将患者随机分为两组,A组予口服NSAIDs,B组予关节腔内注射HA。A组患者110例,其中男性35例,女性75例,平均年龄(52.4±5.2)岁(41~58岁);B组患者100例,其中男性36例,女性64例,平均年龄(50.9±6.1)岁(38~60岁),见表1。

表1 两组膝关节OA患者术前基本资料比较

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准:①符合美国风湿病学会制定的膝关节骨关节炎诊断标准[5],患肢能负痛行走;②年龄在35~60岁之间;③膝关节负重位X线显示Kellgren-Lawrence(K/L)分级在1~3级。

排除标准:①一个月内口服过NSAIDs;②一个月内关节腔注射过透明质酸或其他药物;③继发性KOA;④膝关节负重位X线显示K/L分级>3级; ⑤有除膝关节之外的下肢其他关节骨性关节炎;⑥类风湿性关节炎或其他炎性关节病;⑦有严重胃肠道、心脏、肝脏、肾脏疾病;⑧对NSAIDs过敏。

1.3 治疗方法 A组患者口服NSAIDs(塞来昔布,辉瑞制药有限公司)200 mg,每日1次,饭后服用,持续5周。B组患侧膝关节注射透明质酸(阿尔治,昆明贝克诺顿制药有限公司)25 mg,每周1次,持续5周。

1.4 观察指标 膝关节功能评价根据视觉模拟量表评分(VAS评分)和美国膝关节协会评分(AKSS评分)。对治疗前膝关节进行功能评价,治疗5周时再次进行功能评价,治疗结束后4、12、24周进行功能评价。同时,观察治疗副作用,如严重胃肠道副作用、关节腔注射引起感染等。

2 结果

2.1 两组膝关节OA患者VAS、AKSS治疗前后比较 所有210例患者进入试验并取得随访,A组110人中有7人出现轻中度胃肠道副反应,表现为胃纳变差、恶心、剑突下烧灼感、上腹部疼痛等;无胃出血、胃穿孔等严重胃肠道副反应。经质子泵抑制剂对症治疗后,有2人可继续完成5周治疗,有5人无法完成而退出。A组共有105人完成试验并完成随访。B组100人均完成试验,无中途退出或失访。

两组膝关节OA患者VAS、AKSS治疗前后比较,分别具有统计学差异(P<0.05),结果见表2。

表2 两组膝关节OA患者治疗前后VAS评分和AKSS评分的比较

2.2 两组膝关节OA患者治疗结束后24周内VAS、AKSS评分比较 A组患者治疗结束后0周、4周时VAS评分、AKSS评分差值与B组患者同期评分差值比较无统计学差异(P>0.05)。而A组患者治疗结束后12周、24周时VAS评分、AKSS评分差值与B组患者同期评分差值比较差异有统计学意义(P<0.05,见表3~4)。

表3 两组膝关节OA患者治疗结束后24周内VAS评分差值的比较

表4 两组膝关节OA患者治疗结束后24周内AKSS评分差值的比较

2.3 不同K/L分级患者治疗后VAS、AKSS评分比较 对于K/L1~2级的患者,A组与B组在治疗后的VAS评分和AKSS评分比较均无显著性差异(P>0.05)。对于K/L3级的患者,A组患者治疗后VAS评分3.2±1.2,B组患者治疗后VAS评分3.9±1.4,组间比较具有统计学差异(P<0.05)。A组患者治疗后AKSS评分163.6±19.5,B组患者治疗后AKSS评分155.2±17.0,组间比较具有统计学差异(P<0.05,见表5)。

表5 不同K/L分级患者治疗后VAS评分和AKSS评分的比较

3 讨论

目前,NSAIDs被广泛用于症状性的KOA治疗且取得了让人满意的效果[1,6]。多项研究表明关节腔内注射HA能够缓解KOA的疼痛和改善关节功能[7],但是,也有为数不少的研究表明HA的作用等同于安慰剂的效果[8],因此对HA治疗KOA的有效性这一问题有着很大的争议。

HA是一种滑液中的大分子黏多糖,可以通过增加滑液粘弹性保护关节软骨,减少摩擦,增强软骨细胞透明质酸和黏多糖的合成,降低促炎性介质和基质金属蛋白酶活性,对免疫细胞也有调节作用[9]。目前,很多临床实验、荟萃分析支持HA对于KOA有积极的治疗效果[10-12]。最近的一项大型荟萃分析纳入了137篇文献的33 243位患者,发现在所有KOA的药物治疗中,关节腔注射HA是最为有效的,其效应值为0.63(95%CI:0.39~0.88)[13]。基于这些研究,2010年新的国际骨与关节协会新的推荐中将HA的效应值定为0.60(95%CI:0.37~0.83),但是如果仅纳入高质量的实验,该效应值会下降至0.22(95%CI:0.11~0.54)[1]。这也恰恰与一些大型荟萃分析的结果相吻合,认为HA与安慰剂相比并没有让患者更多的获益[3]。HA的疗效取决于不同分子量的产品,不同的HA产品其分子量差别从600到6 000 kDa,这种异质性可能是不同HA疗效的实验得到不同结论的原因[1]。Lo等[14]的研究发现高分子量的HA能获得更好的疗效,然而同时,高分子量HA的关节腔注射带来并发症的风险更高,如关节肿胀、疼痛加重等[15]。

许多学者的研究发现HA对KOA疼痛的缓解时效较长[11,16],在一项大型荟萃分析中,相对安慰剂组,HA在使用后14~26周仍能发挥较好的作用[16]。Bannuru等[11]的研究发现关节腔注射HA对缓解膝关节痛的效果在8周左右达到顶峰,一直持续到6个月时仍有残留效用。同时,他们也发现与关节内注射糖皮质激素相比,4周内HA的止痛效果较差,但8周到26周HA的作用强于糖皮质激素[10]。在本研究中,我们发现,在治疗后早期即3个月内,HA与NSAIDs对膝关节疼痛的疗效维持没有明显差异,但在3~6个月时,HA的维持效果优于NSAIDs,我们认为HA对膝关节疼痛的缓解和膝关节功能的恢复作用是确切的。

NSAIDs虽然在缓解膝关节疼痛方面效果确切,但其胃肠道副反应和继发的心血管事件却是不能忽视的问题。口服NSAIDs会使胃肠道副反应发生率增加3~5倍[17]。即使使用了非选择性NASIDs,也只是降低了消化溃疡的发生率[18],其他的胃肠道副反应发生率仍是增加的。另外,NASIDs对于心血管事件也存在影响,尽管如塞来昔布之类的选择性NASIDs药物有降低心血管事件的趋势,但结果并不明确。基于对并发症的考虑,口服NASIDs应避免使用非选择性NASIDs,同时应与质子泵抑制剂联合使用,而在使用时限方面,应间断的循环用药,避免长期持续使用[19]。有趣的是仅仅就塞来昔布而言,Bannuru等[15]进行的一项荟萃分析发现,塞来昔布相比对乙酰氨基酚并没有在止痛方面表现出更多的优势,da Costa等[20]在柳叶刀杂志上发表的最新的关于NSAIDs药物治疗KOA的研究也表明,目前最有效的NSAIDs药物是双氯芬酸[13,21]。而塞来昔布在一些高质量的试验中的表现没那么让人满意。因此即使作为目前应用广泛的选择性NSAIDs药物,塞来昔布的效果仍有争议。Holt等[22]的研究认为其对于膝关节疼痛的缓解和功能的改善在最初的6周内尤为明显,而在6周之后便进入平台期。在我们的研究中,我们发现塞来昔布在使用3个月之后,其对疼痛的控制,以及膝关节的功能评分都出现下降,与HA相比下降更加明显,但是,在膝关节退变程度更严重的患者中,塞来昔布的效果优于HA。

本研究的不足之处在于,首先本研究不是一项随机双盲研究,会对结果造成一定的偏倚。第二,本研究所使用的药物均在国内加工完成,其药物性质如药物纯度等与国外生产的药物存在差别,对结果可能造成影响。第三,本研究的亚组K/L3级的患者样本量较少,会对结果造成一定的偏倚。

通过本研究,我们发现HA与NASIDs对于KOA均有确切的疗效,在治疗周期结束后4周内,其疗效无明显差别;在12周以后,HA效果优于NASIDs。对于K/L1~2级患者,HA与NASIDs的疗效无明显差别;对于K/L3级患者,HA的疗效优于NASIDs。且HA的使用安全性明显优于NASIDs。

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