2型糖尿病合并急性冠状动脉综合征患者血清 S100B、S100A6、S100P水平回顾性分析

盛乐智，陶魁林，蔡振荣，黄秀英，程英平，王志华，王树云

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病(coronary heart disease，CHD)的急性事件及主要死因，严重危害人类生命健康。它是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发血栓形成，引起冠状动脉不同程度闭塞，导致心肌缺血、缺氧甚至坏死最终引起一系列症状。2型糖尿病(2_diabetes mellitus，2_DM)是CHD的等危症，因糖脂代谢发生紊乱而将心血管疾病的发生率提高5～10倍，是增加ACS发病率和死亡率的主要原因之一[1]。终末糖化产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)及其配体介导的机制与心血管疾病及糖尿病并发症密切相关[2，3]，S100B、S100A6、S100P均是RAGE的配体，在体外实验中被证实与RAGE结合，参与炎症反应和细胞增殖分化并发挥关键作用[4]，本研究对糖尿病状态下ACS患者的血清S100B、S100A6、S100P水平及肿瘤坏死因子(TNF)_α、C反应蛋白(CRP)水平进行检测，并作相关性分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料：选取2016年1月至2017年10月于我院急诊抢救室及心内科就诊的确诊和拟诊为ACS，并愿意接受冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)检查的患者388例，根据是否患有2_DM，将患者分为:(1)2_DM合并ACS者97例(DM并ACS组);(2)单纯ACS者194例(单纯ACS组)；(3)对照组97例，CAG检查提示正常，同时确诊无2_DM者。采集所有患者的相关临床资料，排除严重心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病、慢性肺脏疾病、严重肝肾功能不全、急慢性病毒或细菌感染、血液系统疾病、免疫性疾病、恶性肿瘤等患者。ACS的定义依据2015年欧洲心脏病学会(ESC)《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南》和2015年中华医学会心血管病学分会《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》；糖尿病的诊断依据美国糖尿病协会(ADA)标准，排除继发性糖尿病及1型糖尿病。本研究经医院伦理委员会批准，并征得所有患者知情同意。

1.2 方法：患者入院后第二天清晨空腹取静脉血，常规检测血常规、CRP、血糖、糖化血红蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、血脂等项目；心肌损伤标记物包括肌红蛋白(Myo)、肌酸激酶同工酶(CK_MB)、肌钙蛋白I(cTnI)三项，此三项均记录峰值水平；于CAG检查使用肝素和硝酸甘油前取外周血5ml，血样本经抗凝及离心处理后取上层血清储存于-80℃环境中，使用酶联免疫法检测血清S100B、S100A6、S100P、TNF_α水平。

2 结果

2.1 一般资料比较：三组间在男性占比、年龄上差异无统计学意义(P>0.05)；各组间吸烟史、高血压、总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸等危险因素差异无统计学意义(P>0.05)；而空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、高密度脂蛋白、尿素氮、血肌酐差异有统计学意义(P<0.01)，DM合并ACS组空腹血糖、空腹胰岛素及肌酐水平均高于对照组和单纯ACS组，DM合并ACS组甘油三酯和尿素氮水平均高于对照组，而高密度脂蛋白水平则低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 一般临床基线资料

注：与对照组比较*P<0.05；与单纯ACS组比较#P<0.05

2.2 血清S100B、S100A6、S100P和炎症因子水平的比较：DM并ACS组患者血清S100B、S100A6、S100P、CRP水平及TNF_α水平显著高于对照组(P<0.05)，DM并ACS组S100B、S100A6、S100P、TNF_α的表达水平明显高于单纯ACS组(P<0.05)，而CRP水平在单纯ACS组与DM合并ACS组之间差异无统计学意义(P>0.05)，单纯ACS组上述指标均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 各组血清S100B、S100A6、S100P、CRP和TNF_α水平

注：与对照组比较*P<0.05;与单纯ACS组比较#P<0.05

2.3 相关性分析:线性回归分析结果提示，血清S100B、S100A6、S100P水平与CRP、TNF_α水平呈正相关(B=0.99～1.49，均P<0.05)，见表3。

表3 血清S100B、S100A6、S100P与炎症因子的 相关性分析结果

3 讨论

2型糖尿病患者因糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗会导致多种炎症因子进入血液循环使得机体处于微炎症状态，其主要并发症是引起血管病变，大血管病变易累及冠状动脉导致ACS的发生[5]，ACS的发生源于冠状动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂及血栓的迅速形成，大量研究表明，动脉粥样硬化的病理过程中炎症反应起着重要的作用，贯穿于ACS整个病理生理过程。临床上探寻能够评估2_DM合并ACS患者病情的指标一直是重要研究方向。

RAGE是属于免疫球蛋白超家族的一种膜蛋白，在促进动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要作用。有动物实验检测糖尿病大鼠心肌细胞，发现RAGE表达增加[6]，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠的离体心脏再灌注损伤时RAGE表达明显升高，损伤更重[7]。RAGE是通过RAGE_配体轴发挥生物功效的，其与多种配体相结合后，激活下游细胞信号转导，进而引起细胞内氧化应激，并放大组织炎症损伤。S100蛋白是一种氨基酸序列高度保守的钙结合蛋白，其家族成员目前至少发现有25个，每一个成员在细胞和组织分布中各具备特异性的表达方式，其中有一部分成员如S100B，S100A1，S100A4，S100A6，S100A8/A9，S100P不仅具有细胞内的功用，还能以细胞自分泌或旁分泌的方式，通过激活一些细胞表面受体例如RAGE，以配体的形式在细胞外作用，产生细胞外调节活性。S100B能够以RAGE作为第二信使介导信号传导,触发动脉血管的免疫反应，诱导氧化应激，释放组织因子，使血管平滑肌细胞增殖、血管内皮黏附性增高导致动脉管腔变窄并出现微循环障碍。另有研究指出，S100B水平与2型糖尿病基因表达共同提升，S100B参与了糖尿病动脉粥样硬化形成[8]；S100A6的活性形式为同源二聚体，可在细胞外通过与多种靶蛋白例如RAGE相结合将其导入胞内并发挥生物学作用，Tsoporis[9]通过夹闭大鼠心脏前降支致其心肌梗死，检测发现S100A6的mRNA和蛋白水平在心肌梗死后心肌中上调；S100P具有S100钙结合蛋白家族中典型的两个EF手型结构,与钙、镁等离子结合后其蛋白构象随之发生改变，通过与相应靶蛋白如RAGE结合发挥效应[10]，有报道认为S100P与卵巢肿瘤的浸润、转移相关[11]，但也有动物实验研究表明S100P参与了ACS的发生，具体细胞生物学机制尚不完全明确[12]。

本研究结果显示，2_DM合并ACS组血清S100B、S100A6、S100P水平均高于对照组和单纯ACS组,单纯ACS组血清S100B、S100A6、S100P水平高于对照组，说明S100B、S100A6、S100P水平与ACS的发生发展密切相关，同时在2型糖尿病患者血浆中表达增多,可能与RAGE在高糖作用下形成增多有关，说明2_DM患者体内更易诱发免疫炎症反应，促进血管斑块不稳定，增加ACS发生的风险。

TNF_α由激活的单核巨噬细胞、肾脏系膜细胞及小管上皮细胞分泌，是一种具有广泛生物活性的细胞因子，过量时作为炎症介质诱发内皮细胞炎症性损伤并在炎症反应早期发挥致炎症作用，后期则具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节作用，具有双重效应[13]。本文显示单纯ACS组TNF_α水平明显高于对照组，且DM合并ACS组TNF_α水平高于单纯ACS组，提示TNF_α在ACS的发生中起了一定的作用，且糖尿病环境对TNF_α水平有较大影响，这与文献报道一致[14]，有研究还指出，血清TNF_α水平随糖尿病严重程度而升高[13]。CRP已经被公认是反映机体炎症反应程度重要的炎性因子，它和TNF_α一起在评估冠心病的发生风险和预后方面均有实用价值[14]。

本研究中，糖尿病环境下S100B、S100A6、S100P分别与TNF_α、CRP均呈明显正相关，推测高血糖环境下，S100B、S100A6、S100P与RAGE结合更易诱发免疫炎症及氧化应激反应，参与并促进2_DM患者大血管病变的发生发展，S100B、S100A6、S100P的表达水平可能对2_DM患者评估急性冠状动脉缺血事件的发生具有重要临床意义。