脑功能成像技术在针灸治疗肠易激综合征中的应用

郑寒丹 马 喆 丁邦友 方臻臻 包春辉 顾沐恩 严逸騄 吴焕淦

(上海市针灸经络研究所，上海，200030)

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一种常见的胃肠功能紊乱性疾病，临床表现以腹痛、腹胀等症状为主，并伴有大便性状异常及排便习惯改变，同时又缺乏可解释的形态学、影像学及内镜改变的临床综合征。流行病学调查显示，IBS人群约占全球人口的11.2%，而在亚洲国家其发病率已上升至10.1%[1]。IBS具有高发病率、长病程、疗效差等特点，严重影响患者的生命质量，同时也造成医疗资源的浪费和社会经济负担[2]。目前，普遍认为IBS的发病机制复杂，涉及到多种因素综合作用，包括饮食习惯、胃肠道动力异常、内脏敏感性增高、脑-肠轴机制、精神心理异常等方面。且这些生理病理机制并非相互独立的，而是相互关联，相互作用的。目前认为内脏高敏感性是IBS发病的核心机制[3]。

近年来，随着神经影像学技术的不断发展，人们可以应用脑功能成像技术深入研究内脏敏感性的神经生物学机制，认识中枢神经系统和情绪心理状态对肠道感觉和功能的影响，这对明确IBS的发病机制具有重要的意义。脑功能成像是目前新兴的一种影像诊断技术，主要包括功能磁共振成像(fMRI)、正电子发射断层成像(PET)、单光子发射断层成像(SPECT)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)等技术[4]。其中，fMRI可以在无创状态下在活体上实时地反映脑功能活动的变化，并且具有较高的时间和空间分辨率，已成为人类研究高级皮层功能的重要研究手段[5]。

1 脑功能磁共振成像技术在IBS脑中枢发病机制的应用

神经胃肠病学的发展为IBS发病机制的研究提供了新的思路，人体内的胃肠道系统由中枢神经(CNS)、肠神经(ENS)和自主神经共同支配。其中，ENS能够合成和释放多种脑肠肽，是独立于CNS以外的神经结构。ENS、CNS和脑肠肽形成了一个庞大的神经-内分泌网络即脑-肠轴，属于大脑的情感认知中心与肠道功能内脏传感器的一种双向连接模式[6]。

由于无法直接评价脑-肠轴的功能，在一定程度上阻碍了中枢神经系统在IBS中作用的研究。但近年来随着脑功能成像技术的不断发展，在IBS中应用的相关研究越来越多，这一困难也逐渐在被解决。脑功能成像技术可直观的反应脑区功能活动的变化，IBS患者存在内脏高敏感性，而中枢感知异常在内脏高敏感性的发生中占有重要地位。通过fMRI技术观察和分析IBS内脏高敏感在脑功能影像学上的改变，为更清楚地了解IBS的发病机制提供有利手段。

fMRI主要包括任务态fMRI及静息态fMRI。多数IBS的研究采用任务态fMRI，如给予直肠气囊扩张刺激。IBS患者的内脏感觉阈值较正常人低，在低容积的直肠刺激下IBS患者会出现相关症状(如排便急迫感、疼痛感等症状)。同时fMRI研究发现，IBS患者脑部代谢和内脏感觉的中枢通路与健康人有较大差异，如前额皮质(PFC)、脑岛、丘脑、前扣带回(ACC)等区域激活程度相对较高。而PFC、脑岛、丘脑和前扣带回是痛觉处理的主要脑区，能敏感地感受直肠刺激[7-8]，这些脑区的异常活动可能与IBS患者的相关症状有着密切联系。也有国外学者[9]采用PET观察IBS患者和正常人直肠球囊扩张刺激下脑血流量的差异，发现IBS患者在边缘/旁边缘环路有更为广泛的激活，而该区域参与疼痛相关的情绪反应。这可能与IBS患者的腹痛、腹部不适、腹泻以及情绪异常等症状密切相关。一项关于对直肠扩张状态下的IBS患者的激活脑区的Meta分析结果显示，与正常人比较，IBS患者内脏感觉相关脑区(如脑岛)激活程度更高，且IBS患者疼痛相关的脑区以及情绪唤起相关的脑区(如前扣带回、杏仁核和中脑)均明显激活[10]。同时有研究表明，内脏高敏感的IBS患者背外侧前额叶皮质、脑岛、海马和前扣带回上部活动明显增强[11-12]。IBS患者焦虑症状与疼痛诱导的中扣带回前部和前扣带回前膝部激活显著相关；PFC和小脑与抑郁症状有关[13]。

近年来静息态fMRI技术也应用于IBS脑功能活动的研究中。静息态fMRI数据分析中常用的观察指标有局部一致性(ReHo)和低频振荡波幅(ALFF)以及功能连接度(FC)。有研究表明[14-15]静息状态下，IBS患者与健康人丘脑、脑岛、ACC、海马、海马旁回、PFC等参与内脏感觉与情绪调节相关脑区的ALFF或ReHo值存在差异。此外，有学者[16]观察到静息状态下IBS患者右侧海马与中扣带回、脑岛、中央前回、额中回等脑区的FC发生改变。另一研究[17]也显示IBS患者脑岛、扣带回、前额叶、尾状核等脑区的FC发生变化，且脑岛和尾状核FC的改变与IBS病情严重度显著相关，这些脑区在IBS内稳态维持、情绪及认知调节中发挥重要作用。Icenhour等[18]将IBS患者分为内脏高敏感组和内脏非敏感组，并与健康人进行对照，结果显示，与其他2组比较，内脏高敏感患者ACC、丘脑、脑岛的FC增加；而内脏非敏感组相较于其他2组，杏仁核和脑岛的FC降低。以上结果提示，IBS患者静息状态下参与内脏感觉、情绪与认知调节的脑区功能活动发生改变，这些脑区在IBS内脏敏感性的中枢调控中发挥重要作用，与IBS内脏高敏感和情绪异常的发生密切相关。

2 脑功能磁共振成像技术在针灸治疗IBS中枢作用机制中的应用

针灸治疗IBS有确切的临床疗效。一项Meta分析显示针灸在控制IBS的临床症状具有临床及统计学意义[19]，但其机制尚不清晰。IBS患者出现的情绪心理的异常、内脏敏感性增高在脑功能成像中都有一定的反射区域，相应脑区的变化可以指导我们对其机制的研究，而针灸治疗后是否可以调节相应脑区，这可能对我们了解针灸在治疗IBS中的作用靶点提供直观的依据。同时根据其任务态和静息态下反应部位特征的不同，为未来研究的设计提供一定的参考依据。因此把脑功能成像技术用于探究针灸治疗的相应响应区域，从而推测其可能的作用机制，可能是未来研究的一个重要方向。

Zhu等[20]对80例腹泻型IBS(IBS-D)患者进行艾灸治疗的随机、安慰对照试验，80例IBS-D患者按1∶1比例随机分为隔药灸组和假隔药灸组。选取天枢(双)、气海和中脘穴治疗4周。在治疗前后行直肠球囊扩张下的fMRI扫描，观察2组患者脑区激活的变化，结果显示治疗前2组患者PFC及ACC均有激活，治疗结束后隔药灸组患者PFC及ACC脑区异常活动消失，而假隔药灸组仍存在激活，而这些区域均与内脏感觉相关，这些部位异常活动的消失，表明隔药灸可在一定程度上降低IBS-D患者内脏高敏感性。Liu等[21]对6例IBS-D患者在直肠球囊扩张刺激后，针刺双侧天枢穴，待针刺得气后接电针，30 min后撤除直肠气囊及电针，观察患者不同状态下(有/无电针刺激)脑PET图像的差异。结果显示，电针天枢穴能使内脏感觉活动相关脑区(扣带回、脑岛、海马旁回、楔前叶及尾状核等)的葡萄糖代谢降低，表明针刺天枢穴能有效缓解IBS腹痛、腹泻等症状，其内在神经生物学机制可能与电针天枢穴降低IBS-D内脏感觉中枢的葡萄糖代谢率，进而调节内脏高敏感的状态有关。Zhao等[22]采用fMRI比较观察温和灸和电针治疗IBS-D患者脑功能活动变化的差异。2组均选取双侧天枢和上巨虚穴治疗4周。结果显示，与正常人比较，在150 mL的直肠气囊扩张的情况下，温和灸组的ACC、双侧脑岛和PFC有明显激活；电针组的ACC、右侧脑岛和PFC被激活。治疗结束后，温和灸组双侧脑岛和PFC的激活显著降低，而电针组只有PFC的激活显著降低，但PFC的激活降低程度在2组之间没有显著性差异。临床疗效显示，温和灸组在改善患者排便急迫感、排便频率、大便性状以及抑郁评分均优于电针组。提示温和灸改善IBS-D患者的症状优于电针可能与艾灸影响的脑区更为广泛有关。Chu等[23]通过对30例IBS-D患者随机分组，比较观察电针与假电针双侧足三里、上巨虚和三阴交穴对患者脑功能成像的影响，探究针刺治疗是否能调节IBS-D患者疼痛相关的神经通路的激活。结果显示电针组在右侧脑岛、丘脑和丘脑内侧核的激活程度明显高于假电针。推测针刺治疗可能通过脑岛的5-羟色胺通路以及丘脑枕、丘脑内侧核高级中枢的上行传导通路两条途径改善IBS-D患者疼痛症状。以上提示通过脑功能成像技术我们可以直观观察针灸疗法治疗IBS的脑功能响应区，为我们更深入明确研究针灸治疗IBS的作用机制提供一定的依据。

IBS患者具有中枢神经系统感觉信息处理异常、脊髓后角神经元兴奋性增强以及内脏初级传入神经敏感性增高的特点，这可能是造成IBS患者内脏感觉阈值较正常人降低的原因。IBS患者的脑岛、丘脑、ACC、PFC被更高的激活，这些区域与各种疼痛性疾病刺激反应的重复性研究结果相似[24]，这些区域是痛觉处理的主要脑区，可敏感地感受直肠刺激。针灸治疗可抑制这些脑区的活动，从而缓解IBS的症状。由于内脏感觉中枢传导通路或大脑高级中枢的异常，均可影响其对内脏刺激的感知，因此推测针灸可能是通过刺激相应穴位来影响上行、下行神经传导通路，如抑制迷走神经上行传入在脑干孤束核换元，减少其向丘脑或下丘脑投射，从而抑制大脑感觉皮层；抑制脊神经上行通路，减少大脑中枢投射；另外，还可通过影响延髓下行抑制系统作用于脊髓背角，影响内脏感觉信号的传入，进而调节这些脑区的异常功能活动，且研究发现灸法和针刺影响的区域可能有所不同，但还需进一步大样本研究来证实。

3 总结与展望

目前认为脑部内脏感觉中枢包括ACC、脑岛、丘脑、扣带回、基底神经节、杏仁核等区域，并且研究提示IBS患者这些区域对直肠容量刺激信号的感知异常[25]。较多研究表明IBS患者的脑岛、ACC及PFC是中枢神经系统内脏感觉加工的主要位点[26]。内脏的感觉可通过胃肠道的肠神经丛将疼痛等感觉信息传递至脊髓和中枢神经系统，从而影响ACC、PFC、脑岛以及丘脑等脑内感觉与疼痛中枢[27-28]。此外，IBS患者存在认知灵活性上的潜在障碍，这可能与背外侧前额叶、脑岛和海马的活性改变、背外侧前额叶与辅助运动区之间连接的损伤相关[29]。而针灸可能通过调节相关脑区的活动，改善功能连接，从而改善病情。

神经递质作为脑-肠轴多水平之间沟通的信使，对IBS胃肠道活动的调节以及维持正常的脑-肠轴功能起着十分重要的作用[30-31]。IBS患者相应脑区活化后，引起神经-内分泌通路的改变，致敏肠神经系统，引起肠神经重构和神经内分泌递质的异常释放等。如有研究发现[32-34]，IBS-D患者较正常人结肠黏膜及外周血5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、血管活性肽(VIP)、生长抑素(SS)等含量明显增高。同时多项研究[22,35-37]表明针灸对SP、VIP、SS以及5-HT等多种神经递质具有显著的调节作用。因此针灸可能是通过对这些神经递质的调控，从而改善IBS患者失常的神经-内分泌通路，改善脑-肠轴的功能，达到治疗IBS的目的。

目前存在的问题及解决方式：首先，笔者认为单纯的脑区研究因其涉及区域较为复杂多样，不利于深入研究。未来在研究相关脑区的特异性的同时，可加入相关特异性神经递质的研究，深入剖析其作用的神经内分泌网络，以及其影响的相关脑区的异常工作，可能对确定其相关作用脑区有更为直观的解释。

其次，已有的针灸治疗IBS的脑功能成像研究相对文献较少，涉及脑区差别较大，且多为任务态下的研究，静息态下相关研究几乎为零，无法进行系统分析。而前文中提到的静息态下IBS患者内脏感觉与情绪控制的区域较正常人具有明显差异，这与IBS患者存在的内脏高敏感以及焦虑、抑郁等不良情绪有着密切的关系。因此未来可以开展静息状态下针灸治疗IBS患者的脑功能变化研究，了解其对内脏及情绪调节区域的可能的作用途径，从而更全面的了解针灸治疗IBS的作用机制。

再次，由于受试者本身的异质性、针灸操作手法工具的不同、计算方法和后处理模板的差异及样本量大小等不同原因，均可能导致目前针灸治疗IBS的响应脑区的差异，因此需要进一步更大样本的研究并通过纵向研究来评估患者接受相关治疗前后的变化。此外，目前大部分试验并未对性别、心理状态等的不同进行细化分组，这对于结果也会有一定的干扰性。未来可以把针灸治疗IBS患者各脑区间活动特点及各脑区间相互联系作为研究重点，并与相关通路上的神经递质的改变结合起来，再细化研究相关作用机制。

综上所述，针灸治疗IBS具有良好的临床疗效，其作用机制可能是多环节、多层次、多靶点的，需要我们利用更多的现代科技手段整体把握和阐释，神经影像学技术的发展为研究针灸对IBS患者脑-肠轴的调节机制提供了重要的技术支撑，今后应借鉴现在科技手段加大力度开展此方面的研究，从而为针灸治疗IBS的脑-肠互动机制提供科学依据。